Un estudio que evalúa platino-pemetrexed-atezolizumab (+/- bevacizumab) para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamosas en estadio IIIB/IV con mutaciones de EGFR, reordenamiento de ALK o fusión de ROS1 que progresa después de terapias dirigidas (GFPC 06-2018)

Criterios de inclusión:

• Paciente mayor de 18 años
• Sujeto afiliado a un sistema adecuado de seguridad social
• Consentimiento informado firmado antes de cualquier actividad relacionada con el ensayo y de acuerdo con las pautas locales
• Estado funcional ECOG de 0 o 1
• CPCNP no escamoso en estadio IIIB/IV confirmado histológica o citológicamente (según el sistema de estadificación Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer, 7.ª edición).
• El paciente con una mutación sensibilizante en el gen EGFR debe haber experimentado progresión de la enfermedad (durante o después del tratamiento) o intolerancia al tratamiento con uno o más TKI EGFR, como erlotinib, gefitinib, osimertinib u otro TKI EGFR apropiado para el tratamiento de EGFR mutante. NSCLC. Los pacientes con estadio IIIB debían ser no operables (es decir, no elegibles para radioquimioterapia seguida de un tratamiento de mantenimiento con Durvalumab)
• El paciente con un oncogén de fusión ALK (confirmado en el laboratorio local) debe haber experimentado progresión de la enfermedad (durante o después del tratamiento) o intolerancia al tratamiento con uno o más inhibidores de ALK (es decir, crizotinib, alectinib, ceritinib) apropiados para el tratamiento de NSCLC en pacientes tener un oncogén de fusión ALK
• El paciente con un oncogén de fusión ROS1 (confirmado en el laboratorio local) debe haber experimentado progresión de la enfermedad (durante o después del tratamiento) o intolerancia al tratamiento con uno o más inhibidores de ROS (es decir, crizotinib) apropiados para el tratamiento de NSCLC en pacientes que tienen un ROS1 oncogén de fusión
• Sin tratamiento previo de quimioterapia para el NSCLC no escamoso en estadio IV, excepto si son menos de 3 ciclos, con un intervalo libre de tratamiento de al menos 1 año desde C1 desde la última quimioterapia
• El paciente que haya recibido quimioterapia, radioterapia o quimiorradioterapia adyuvante previa con intención curativa para la enfermedad no metastásica debe haber experimentado un intervalo sin tratamiento de al menos 6 meses desde C1 desde la última quimioterapia, radioterapia o quimiorradioterapia.

• El paciente con antecedentes de metástasis asintomáticas del SNC es elegible, siempre que cumpla con todos los siguientes criterios:

  • Solo se permiten metástasis supratentoriales y cerebelosas (es decir, no metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo o la médula espinal)
  • Sin requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC
  • Sin radiación estereotáctica dentro de los 7 días o radiación de todo el cerebro dentro de los 14 días anteriores a la inclusión
• Enfermedad medible, tal como se define en RECIST v1.1
• Función hematológica y de órgano diana adecuada, definida por los siguientes análisis de laboratorio
• Método anticonceptivo adecuado durante el período de tratamiento y al menos 5 meses después de la última dosis de atezolizumab o 6 meses después de la última dosis de quimioterapia

Criterio de exclusión:

Exclusiones específicas del cáncer

• Metástasis activas del SNC según lo determinado por evaluación de tomografía computarizada o resonancia magnética nuclear (RMN) durante la detección y evaluaciones radiográficas previas
• Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación o compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada sin evidencia de que la enfermedad ha estado clínicamente estable durante > o = 2 semanas antes de C1
• Enfermedad leptomeníngea (presencia de células cancerosas en LCR cerebral o resonancia magnética con lesión leptomeníngea con fuerte sospecha de enfermedad leptomeníngea)
• Dolor relacionado con el tumor no controlado
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiera procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia); Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (>1,5 mmol/L de calcio ionizado o calcio >12 mg/dL o calcio sérico corregido >LSN)
• Neoplasias malignas distintas del NSCLC dentro de los 5 años anteriores a C1, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte tratados con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de piel localizado cáncer de próstata tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa)

Exclusiones médicas generales

• Mujeres embarazadas, lactantes o con la intención de quedar embarazadas durante el estudio
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la formulación de atezolizumab

• Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para este estudio.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de dosis estable de insulina son elegibles para este estudio
  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas solo están permitidos si cumplen las siguientes condiciones:
  • La erupción debe cubrir menos del 10 por ciento del área de superficie corporal (BSA).
  • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los 12 meses anteriores (que no requieren PUVA [psoraleno más radiación ultravioleta A], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina, esteroides orales o de alta potencia)
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada de tórax de detección; Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Prueba positiva para el VIH. A todos los pacientes se les hará la prueba del VIH antes de C1 en el estudio; los pacientes que resulten positivos para el VIH serán excluidos del estudio.
• Pacientes con hepatitis B activa (crónica o aguda; definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en el cribado) o hepatitis C. Pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como la presencia de el anticuerpo central de la hepatitis B [HBcAb] y la ausencia de HBsAg) son elegibles solo si son negativos para el ADN del VHB. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.
• Tuberculosis activa
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas previas a C1, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave
• Recibió antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de la semana anterior a C1; Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o para prevenir la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.
• Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (clase II o mayor), infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 3 meses anteriores a la inclusión, arritmias inestables o angina inestable
• Procedimiento de cirugía mayor que no sea para diagnóstico dentro de los 28 días anteriores a C1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el curso del estudio
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que dé sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o que ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• metástasis cerebrales sintomáticas;
• Pacientes con enfermedades o condiciones que interfieren con su capacidad para comprender, seguir y/o cumplir con los procedimientos del estudio
• Participación concurrente en cualquier ensayo clínico terapéutico.
• Paciente privado de libertad o puesto bajo la autoridad de un tutor
• Evaluado por el investigador como incapaz o no dispuesto a cumplir con los requisitos del protocolo

Criterios de exclusión relacionados con medicamentos

• Cualquier terapia contra el cáncer aprobada, incluida la terapia hormonal dentro de los 7 días anteriores al C1 del tratamiento del estudio.
• Tratamiento con cualquier otro agente en investigación con intención terapéutica dentro de los 28 días anteriores a C1

• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 y anti-PD-L1

  • Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con antígeno 4 asociado a linfocitos T anticitotóxicos (CTLA-4) pueden inscribirse, siempre que se cumplan los siguientes requisitos:
  • Última dosis de anti-CTLA-4 al menos 6 semanas antes de C1
  • Sin antecedentes de efectos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario por anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grado 3/4)
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones, interleucina 2) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco, lo que sea más largo, antes de C1; Se permite el tratamiento previo con vacunas contra el cáncer.
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas a C1

Criterios de exclusión relacionados con la quimioterapia

• Antecedentes de reacciones alérgicas al cisplatino, carboplatino u otros compuestos que contienen platino
• Pacientes con deficiencia auditiva (cisplatino)
• Neuropatía periférica de grado > o = 2 según lo definido por NCI CTCAE v5.0 (cisplatino)
• CRCL < 60 ml/min para cisplatino o < 45 ml/min para carboplatino utilizando el método de Cockcroft-Gault

Criterios de exclusión relacionados con Bevacizumab

• Hipertensión no controlada médicamente (definida como PAS>150 y/o PAD >100 mmHg)
• Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (dentro de los 6 meses anteriores a C1) que no se controla con medicamentos o que puede interferir con la administración del tratamiento de prueba:

  • Aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica
  • Trombosis arterial reciente
  • Hemoptisis (>media cucharadita de sangre roja brillante por episodio (dentro de un mes antes de C1) (hemoptisis de grado 2)
• Antecedentes de diátesis hemorrágica documentada o coagulopatía
• Antecedentes de fístula o perforación abdominal o traqueofágica en los 6 meses anteriores a C1
• Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor dentro de los 7 días antes de bevacizumab
• Signos clínicos u obstrucción gastrointestinal o requerimiento de hidratación parenteral de rutina, nutrición o alimentación por sonda
• Evidencia de aire libre abdominal no explicado por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente
• Cirugía mayor dentro de los 28 días antes de C1
• Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada
• Proteinuria >1g/24h recogida de orina
• Todos los pacientes con >2+ proteína en el análisis de orina con tira reactiva al inicio del estudio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar < o = 1 g de proteína en 24 horas.
• Sensibilidad conocida a cualquier componente de bevacizumab
• Radioterapia dentro de los 21 días antes de C1 (excepto lesiones sintomáticas susceptibles de radioterapia paliativa)
• Se requiere una función hematológica, hepática y renal adecuada (incluido el aclaramiento de creatinina de 45 ml/min al inicio y 45 ml/min antes del inicio de cualquier ciclo posterior utilizando el método Cockcroft-Gault).