Une étude évaluant le platine-pemetrexed-atezolizumab (+/-bevacizumab) pour les patients atteints d'un cancer du poumon non épidermoïde non à petites cellules de stade IIIB/IV avec mutations EGFR, réarrangement ALK ou fusion ROS1 progressant après des thérapies ciblées (GFPC 06-2018)

Critère d'intégration:

• Patient de plus de 18 ans
• Sujet affilié à un régime de sécurité sociale approprié
• Consentement éclairé signé avant toute activité liée à l'essai et conformément aux directives locales
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1
• Confirmé histologiquement ou cytologiquement, CPNPC non épidermoïde de stade IIIB/IV (selon le système de stadification de l'Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer, 7e édition).
• Le patient présentant une mutation sensibilisante du gène EGFR doit avoir connu une progression de la maladie (pendant ou après le traitement) ou une intolérance au traitement par un ou plusieurs TKI de l'EGFR, tels que l'erlotinib, le géfitinib, l'osimertinib ou un autre TKI de l'EGFR approprié pour le traitement du mutant de l'EGFR NSCLC. Les patients au stade IIIB devaient être non opérables (c'est-à-dire non éligibles à une radiochimiothérapie suivie d'un traitement d'entretien par Durvalumab)
• Le patient avec un oncogène de fusion ALK (confirmé en laboratoire local) doit avoir connu une progression de la maladie (pendant ou après le traitement) ou une intolérance au traitement avec un ou plusieurs inhibiteurs de l'ALK (c'est-à-dire crizotinib, alectinib, céritinib) approprié pour le traitement du NSCLC chez les patients ayant un oncogène de fusion ALK
• Le patient avec un oncogène de fusion ROS1 (confirmé en laboratoire local) doit avoir connu une progression de la maladie (pendant ou après le traitement) ou une intolérance au traitement avec un ou plusieurs inhibiteurs de ROS (c'est-à-dire le crizotinib) approprié pour le traitement du NSCLC chez les patients ayant un ROS1 oncogène de fusion
• Aucun traitement de chimiothérapie préalable pour le CBNPC non épidermoïde de stade IV sauf si moins de 3 cycles, avec un intervalle sans traitement d'au moins 1 an à partir de C1 depuis la dernière chimiothérapie
• Le patient ayant reçu au préalable une chimiothérapie, une radiothérapie ou une chimioradiothérapie néo-adjuvante, adjuvante à visée curative pour une maladie non métastatique doit avoir connu un intervalle sans traitement d'au moins 6 mois à compter de C1 depuis la dernière chimiothérapie, radiothérapie ou chimioradiothérapie

• Le patient ayant des antécédents de métastases asymptomatiques du SNC est éligible, à condition qu'il réponde à tous les critères suivants :

  • Seules les métastases supratentorielles et cérébelleuses sont autorisées (c.-à-d. aucune métastase au mésencéphale, au pont, à la moelle épinière ou à la moelle épinière)
  • Aucune exigence continue de corticostéroïdes comme traitement de la maladie du SNC
  • Pas de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours ou radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours précédant l'inclusion
• Maladie mesurable, telle que définie par RECIST v1.1
• Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par le laboratoire suivant
• Méthode de contraception adéquate pendant la période de traitement et au moins 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab ou 6 mois après la dernière dose de chimiothérapie

Critère d'exclusion:

Exclusions spécifiques au cancer

• Métastases actives du SNC telles que déterminées par CT ou évaluation par imagerie par résonance magnétique (IRM) lors du dépistage et des évaluations radiographiques antérieures
• Compression de la moelle épinière non définitivement traitée par chirurgie et/ou radiothérapie ou compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée sans preuve que la maladie est cliniquement stable depuis > ou = 2 semaines avant C1
• Maladie leptoméningée (Présence de cellules cancéreuses dans le LCR cérébral ou IRM avec lésion leptoméningée fortement suspectée de maladie leptoméningée)
• Douleur liée à la tumeur non contrôlée
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment) ; Les patients avec des cathéters à demeure (par exemple, PleurX) sont autorisés.
• Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (> 1,5 mmol/L de calcium ionisé ou calcium > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN)
• Tumeurs malignes autres que le NSCLC dans les 5 ans précédant C1, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès traitées avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, un cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, un cancer de la prostate traité chirurgicalement à visée curative, carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative)

Exclusions médicales générales

• Femmes enceintes, allaitantes ou ayant l'intention de devenir enceintes pendant l'étude
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Hypersensibilité ou allergie connue aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab

• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour cette étude.
  • Les patients atteints de diabète de type 1 contrôlé sous insuline à dose stable sont éligibles pour cette étude
  • Seuls les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :
  • L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (BSA).
  • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (ne nécessitant pas de PUVA [psoralène plus rayonnement ultraviolet A], de méthotrexate, de rétinoïdes, d'agents biologiques, d'inhibiteurs de la calcineurine par voie orale, de stéroïdes puissants ou oraux)
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (p. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
• Test positif pour le VIH. Tous les patients seront testés pour le VIH avant C1 dans l'étude ; les patients dont le test de dépistage du VIH est positif seront exclus de l'étude.
• Patients atteints d'hépatite B active (chronique ou aiguë ; définie comme ayant un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] lors du dépistage) ou d'hépatite C. Patients ayant déjà été infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) ou résolus (définis comme la présence l'anticorps de base de l'hépatite B [HBcAb] et l'absence d'HBsAg) ne sont éligibles que s'ils sont négatifs pour l'ADN du VHB. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC.
• Tuberculose active
• Infections graves dans les 4 semaines précédant C1, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave
• A reçu des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans la semaine précédant C1 ; Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou pour prévenir l'exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles.
• Maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque de la New York Heart Association (classe II ou supérieure), infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant l'inclusion, arythmies instables ou angor instable
• Intervention chirurgicale majeure autre que pour le diagnostic dans les 28 jours précédant C1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement
• métastases cérébrales symptomatiques ;
• Patients atteints de maladies ou d'affections qui interfèrent avec leur capacité à comprendre, suivre et/ou se conformer aux procédures de l'étude
• Participation simultanée à tout essai clinique thérapeutique
• Patient privé de liberté ou placé sous l'autorité d'un tuteur
• Évalué par l'investigateur comme incapable ou refusant de se conformer aux exigences du protocole

Critères d'exclusion liés aux médicaments

• Toute thérapie anticancéreuse approuvée, y compris l'hormonothérapie dans les 7 jours précédant le C1 du traitement à l'étude.
• Traitement avec tout autre agent expérimental à visée thérapeutique dans les 28 jours précédant C1

• Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire, des anticorps thérapeutiques anti-PD-1 et anti-PD-L1

  • Les patients qui ont déjà reçu un traitement anti-cytotoxique par l'antigène 4 associé aux lymphocytes T (CTLA-4) peuvent être inscrits, à condition que les conditions suivantes soient remplies :
  • Dernière dose d'anti-CTLA-4 au moins 6 semaines avant C1
  • Aucun antécédent d'effets indésirables graves liés au système immunitaire avec les anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grade 3/4)
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons, l'interleukine 2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament, selon la plus longue, avant C1 ; Un traitement préalable avec des vaccins anticancéreux est autorisé.
• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant C1

Critères d'exclusion liés à la chimiothérapie

• Antécédents de réactions allergiques au cisplatine, au carboplatine ou à d'autres composés contenant du platine
• Patients ayant une déficience auditive (cisplatine)
• Neuropathie périphérique de grade > ou = 2 selon la définition du NCI CTCAE v5.0 (cisplatine)
• CRCL < 60 mL/min pour le cisplatine ou < 45 mL/min pour le carboplatine en utilisant la méthode Cockcroft-Gault

Critères d'exclusion liés au bevacizumab

• Hypertension médicalement non contrôlée (définie comme PAS>150 et/ou PAD>100 mmHg)
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive

• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (dans les 6 mois précédant C1) qui n'est pas contrôlée par des médicaments ou qui peut interférer avec l'administration du traitement d'essai :

  • Anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale
  • Thrombose artérielle récente
  • Hémoptysie (> une demi-cuillère à café de sang rouge vif par épisode (dans le mois précédant C1) (hémoptysie de grade 2)
• Antécédents de diathèse hémorragique documentée ou de coagulopathie
• Antécédents de fistule ou de perforation abdominale ou trachéophagienne dans les 6 mois précédant C1
• Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure dans les 7 jours précédant le bevacizumab
• Signes cliniques ou obstruction gastro-intestinale ou nécessité d'une hydratation parentérale de routine, d'une nutrition ou d'une alimentation par sonde
• Preuve d'air libre abdominal non expliquée par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente
• Chirurgie majeure dans les 28 jours avant C1
• Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
• Protéinurie > 1g/24h de collecte d'urine
• Tous les patients avec > 2+ protéines sur l'analyse d'urine à la bandelette réactive au départ doivent subir une collecte d'urine de 24 heures et doivent démontrer < ou = 1 g de protéines en 24 heures.
• Sensibilité connue à tout composant du bevacizumab
• Radiothérapie dans les 21 jours avant C1 (sauf Lésions symptomatiques justiciables d'une radiothérapie palliative)
• Fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate requise (y compris clairance de la créatinine de 45 mL/min au départ et de 45 mL/min avant le début de tout cycle suivant en utilisant la méthode Cockcroft-Gault.