En undersøgelse, der evaluerer platin-pemetrexed-atezolizumab (+/-Bevacizumab) til patienter med trin IIIB/IV ikke-pladeepitel, ikke-småcellet lungekræft med EGFR-mutationer, ALK-omlejring eller ROS1-fusion, der skrider frem efter målrettede terapier (GFPC 06-2018)

Inklusionskriterier:

• Patient ældre end 18 år
• Person, der er tilsluttet et passende socialsikringssystem
• Underskrevet informeret samtykke før alle forsøgsrelaterede aktiviteter og i henhold til lokale retningslinjer
• ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1
• Histologisk eller cytologisk bekræftet, fase IIIB/IV ikke-pladeepitel NSCLC (ifølge Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer staging system, 7. udgave).
• Patient med en sensibiliserende mutation i EGFR-genet skal have oplevet sygdomsprogression (under eller efter behandling) eller intolerance over for behandling med en eller flere EGFR TKI'er, såsom erlotinib, gefitinib, osimertinib eller en anden EGFR TKI passende til behandling af EGFR-mutant NSCLC. Patienter med stadium IIIB skulle ikke kunne opereres (det betyder ikke kvalificerede til radiokemoterapi efterfulgt af en vedligeholdelsesbehandling med Durvalumab)
• Patient med et ALK-fusionsonkogen (bekræftet i lokalt laboratorium) skal have oplevet sygdomsprogression (under eller efter behandling) eller intolerance over for behandling med en eller flere ALK-hæmmere (dvs. crizotinib, alectinib, ceritinib) passende til behandling af NSCLC hos patienter har et ALK-fusionsonkogen
• Patient med et ROS1-fusionsonkogen (bekræftet i lokalt laboratorium) skal have oplevet sygdomsprogression (under eller efter behandling) eller intolerance over for behandling med en eller flere ROS-hæmmere (dvs. crizotinib) passende til behandling af NSCLC hos patienter med ROS1 fusion onkogen
• Ingen tidligere kemoterapibehandling for trin IV ikke-pladeepitel-NSCLC undtagen hvis mindre end 3 cyklusser, med behandlingsfrit interval på mindst 1 år fra C1 siden sidste kemoterapi
• Patient, der tidligere har modtaget neo-adjuverende, adjuverende kemoterapi, strålebehandling eller kemoradioterapi med kurativ hensigt for ikke-metastatisk sygdom, skal have oplevet et behandlingsfrit interval på mindst 6 måneder fra C1 siden sidste kemoterapi, strålebehandling eller kemoradioterapi

• Patient med asymptomatiske CNS-metastaser i anamnesen er berettiget, forudsat at han opfylder alle følgende kriterier:

  • Kun supratentoriale og cerebellare metastaser tilladt (dvs. ingen metastaser til mellemhjernen, pons, medulla eller rygmarv)
  • Intet løbende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sygdom
  • Ingen stereotaktisk stråling inden for 7 dage eller helhjernestråling inden for 14 dage før inklusion
• Målbar sygdom, som defineret af RECIST v1.1
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og endeorganfunktion, defineret af følgende laboratorium
• Tilstrækkelig præventionsmetode i behandlingsperioden og mindst 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab eller 6 måneder efter den sidste dosis kemoterapi

Ekskluderingskriterier:

Kræftspecifikke udelukkelser

• Aktive CNS-metastaser som bestemt ved CT eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) evaluering under screening og forudgående røntgenundersøgelser
• Rygmarvskompression ikke endeligt behandlet med kirurgi og/eller stråling eller tidligere diagnosticeret og behandlet rygmarvskompression uden bevis for, at sygdommen har været klinisk stabil i > eller = 2 uger før C1
• Leptomeningeal sygdom (tilstedeværelse af kræftceller i cerebral CSF eller MR med leptomeningeal læsion, der er stærkt mistænkt for leptomeningeal sygdom)
• Ukontrolleret tumorrelateret smerte
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere); Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.
• Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (>1,5 mmol/L ioniseret calcium eller calcium >12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)
• Andre maligniteter end NSCLC inden for 5 år før C1, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastase eller død behandlet med forventet helbredende resultat (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt, duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt)

Generelle medicinske udelukkelser

• Kvinder, der er gravide, ammer eller har til hensigt at blive gravide under undersøgelsen
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i kinesisk hamster-ovarieceller eller enhver komponent i atezolizumab-formuleringen

• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, B, scarré syndrom, sc. vaskulitis eller glomerulonefritis

  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon er kvalificerede til denne undersøgelse.
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på en stabil dosis insulin er kvalificerede til denne undersøgelse
  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med dermatologiske manifestationer er kun tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:
  • Udslæt skal dække mindre end 10 procent af kropsoverfladearealet (BSA).
  • Ingen akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de foregående 12 måneder (kræver ikke PUVA [psoralen plus ultraviolet A-stråling], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere, højpotente eller orale steroider)
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet; Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
• Positiv test for HIV. Alle patienter vil blive testet for HIV før C1 ind i undersøgelsen; patienter, der tester positive for hiv, vil blive udelukket fra undersøgelsen.
• Patienter med aktiv hepatitis B (kronisk eller akut; defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitis C. Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som tilstedeværelsen af hepatitis B-kerneantistof [HBcAb] og fravær af HBsAg) er kun kvalificerede, hvis de er negative for HBV-DNA. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV-RNA.
• Aktiv tuberkulose
• Alvorlige infektioner inden for 4 uger før C1, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse
• Modtog terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 1 uge før C1; Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller for at forhindre forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede.
• Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association hjertesygdom (klasse II eller større), myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke inden for 3 måneder før inklusion, ustabile arytmier eller ustabil angina
• Større kirurgisk indgreb bortset fra diagnose inden for 28 dage før C1 eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure i løbet af undersøgelsen
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Symptomatiske hjernemetastaser;
• Patienter med sygdomme eller tilstande, der forstyrrer deres evne til at forstå, følge og/eller overholde undersøgelsesprocedurer
• Samtidig deltagelse i ethvert terapeutisk klinisk forsøg
• Patient frihedsberøvet eller placeret under en vejleders myndighed
• Vurderet af investigator at være ude af stand til eller uvillig til at overholde kravene i protokollen

Eksklusionskriterier relateret til medicin

• Enhver godkendt anti-cancerbehandling, inklusive hormonbehandling inden for 7 dage før C1 af undersøgelsesbehandlingen.
• Behandling med ethvert andet forsøgsmiddel med terapeutisk hensigt inden for 28 dage før C1

• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer

  • Patienter, som tidligere har fået behandling med anticytotoksisk T-lymfocytassocieret antigen 4 (CTLA-4) kan tilmeldes, forudsat at følgende krav er opfyldt:
  • Sidste dosis af anti-CTLA-4 mindst 6 uger før C1
  • Ingen historie med alvorlige immunrelaterede bivirkninger fra anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grade 3/4)
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferoner, interleukin 2) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er længst, før C1; Forudgående behandling med kræftvacciner er tilladt.
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før C1

Eksklusionskriterier relateret til kemoterapi

• Anamnese med allergiske reaktioner over for cisplatin, carboplatin eller andre platinholdige forbindelser
• Patienter med hørenedsættelse (cisplatin)
• Grad > eller = 2 perifer neuropati som defineret af NCI CTCAE v5.0 (cisplatin)
• CRCL < 60 ml/min for cisplatin eller < 45 ml/min for carboplatin ved brug af Cockcroft-Gault-metoden

Eksklusionskriterier relateret til Bevacizumab

• Medicinsk ukontrolleret hypertension (defineret som PAS>150 og/eller PAD>100 mmHg)
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (inden for 6 måneder før C1), som er ukontrolleret af medicin eller kan interferere med administration af forsøgsbehandling:

  • Aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation
  • Nylig arteriel trombose
  • Hæmoptyse (>en halv teskefuld lys rødt blod pr. episode (inden for en måned før C1) (grad 2 hæmoptyse)
• Anamnese med dokumenteret hæmoragisk diatese eller koagulopati
• Anamnese med abdominal eller tracheosphageal fistel eller perforation inden for 6 måneder før C1
• Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure inden for 7 dage før bevacizumab
• Kliniske tegn eller gastrointestinal obstruktion eller behov for rutinemæssig parenteral hydrering, ernæring eller sondeernæring
• Bevis på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb
• Større operation inden for 28 dage før C1
• Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
• Proteinuri >1g/24 timers urinopsamling
• Alle patienter med > 2+ protein på oliepindsurinalyse ved baseline skal gennemgå en 24-timers urinopsamling og skal demonstrere < eller = 1 g protein i løbet af 24 timer.
• Kendt følsomhed over for enhver komponent i bevacizumab
• Strålebehandling inden for 21 dage før C1 (undtagen symptomatiske læsioner, der er modtagelige for palliativ strålebehandling)
• Der kræves tilstrækkelig hæmatologisk funktion, lever- og nyrefunktion (inklusive kreatininclearance 45 ml/min ved baseline og 45 ml/min før starten af ​​enhver efterfølgende cyklus ved brug af Cockcroft-Gault-metoden.