Eine Studie zur Bewertung von Platin-Pemetrexed-Atezolizumab (+/-Bevacizumab) bei Patienten mit nicht-plattenepithelialem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IIIB/IV mit EGFR-Mutationen, ALK-Umlagerung oder ROS1-Fusion, die nach zielgerichteten Therapien fortschreiten (GFPC 06-2018)

Einschlusskriterien:

• Patient älter als 18 Jahre
• Subjekt, das einem geeigneten Sozialversicherungssystem angeschlossen ist
• Unterschriebene Einverständniserklärung vor allen studienbezogenen Aktivitäten und gemäß den lokalen Richtlinien
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes nicht-squamöses NSCLC im Stadium IIIB/IV (gemäß Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer Staging System, 7. Ausgabe).
• Patienten mit einer sensibilisierenden Mutation im EGFR-Gen müssen eine Krankheitsprogression (während oder nach der Behandlung) oder eine Unverträglichkeit gegenüber der Behandlung mit einem oder mehreren EGFR-TKIs, wie Erlotinib, Gefitinib, Osimertinib oder einem anderen EGFR-TKI, der für die Behandlung von EGFR-Mutanten geeignet ist, erfahren haben NSCLC. Patienten im Stadium IIIB mussten nicht operabel sein (d. h. nicht für eine Radiochemotherapie mit anschließender Durvalumab-Erhaltungstherapie in Frage kommen)
• Patienten mit einem ALK-Fusionsonkogen (bestätigt im lokalen Labor) müssen eine Krankheitsprogression (während oder nach der Behandlung) oder eine Unverträglichkeit gegenüber der Behandlung mit einem oder mehreren ALK-Inhibitoren (d. h. Crizotinib, Alectinib, Ceritinib) erfahren haben, die für die Behandlung von NSCLC bei Patienten geeignet sind mit einem ALK-Fusionsonkogen
• Patienten mit einem ROS1-Fusionsonkogen (bestätigt im lokalen Labor) müssen eine Krankheitsprogression (während oder nach der Behandlung) oder eine Unverträglichkeit gegenüber der Behandlung mit einem oder mehreren ROS-Inhibitoren (d. h. Crizotinib) erfahren haben, die für die Behandlung von NSCLC bei Patienten mit ROS1 geeignet sind Fusions-Onkogen
• Keine vorherige Chemotherapiebehandlung für nicht-plattenepitheliales NSCLC im Stadium IV, außer wenn weniger als 3 Zyklen, mit einem behandlungsfreien Intervall von mindestens 1 Jahr ab C1 seit der letzten Chemotherapie
• Patienten, die zuvor eine neoadjuvante, adjuvante Chemotherapie, Strahlentherapie oder Chemoradiotherapie mit kurativer Absicht für eine nicht metastasierte Erkrankung erhalten haben, müssen seit der letzten Chemotherapie, Strahlentherapie oder Radiochemotherapie ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 6 Monaten ab C1 erlebt haben

• Ein Patient mit asymptomatischen ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte ist geeignet, sofern er alle folgenden Kriterien erfüllt:

  • Nur supratentorielle und zerebelläre Metastasen erlaubt (d. h. keine Metastasen in Mittelhirn, Pons, Medulla oder Rückenmark)
  • Keine anhaltende Notwendigkeit für Kortikosteroide als Therapie für ZNS-Erkrankungen
  • Keine stereotaktische Bestrahlung innerhalb von 7 Tagen oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 14 Tagen vor Aufnahme
• Messbare Krankheit, wie in RECIST v1.1 definiert
• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch das folgende Labor
• Angemessene Verhütungsmethode während der Behandlungsdauer und mindestens 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis oder 6 Monate nach der letzten Chemotherapie-Dosis

Ausschlusskriterien:

Krebsspezifische Ausschlüsse

• Aktive ZNS-Metastasen, wie durch CT- oder Magnetresonanztomographie (MRT)-Auswertung während des Screenings und vorheriger radiologischer Beurteilungen festgestellt
• Rückenmarkskompression, die nicht definitiv mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde, oder zuvor diagnostizierte und behandelte Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Krankheit > oder = 2 Wochen vor C1 klinisch stabil war
• Leptomeningeale Erkrankung (Vorhandensein von Krebszellen im zerebralen Liquor oder MRT mit leptomeningealer Läsion mit starkem Verdacht auf eine leptomeningeale Erkrankung)
• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger); Patienten mit Verweilkathetern (z. B. PleurX) sind erlaubt.
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (>1,5 mmol/L ionisiertes Kalzium oder Kalzium >12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)
• Andere Malignome als NSCLC innerhalb von 5 Jahren vor C1, mit Ausnahme von solchen mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko, die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt werden (z. B. angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisiert Prostatakrebs mit kurativer Absicht chirurgisch behandelt, duktales Karzinom in situ mit kurativer Absicht chirurgisch behandelt)

Allgemeine medizinische Ausschlüsse

• Frauen, die während der Studie schwanger sind, stillen oder beabsichtigen, schwanger zu werden
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung

• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis

  • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, sind für diese Studie geeignet.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die eine stabile Insulindosis erhalten, sind für diese Studie geeignet
  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:
  • Hautausschlag muss weniger als 10 Prozent der Körperoberfläche (BSA) bedecken.
  • Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine PUVA [Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung], Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren, hochwirksame oder orale Steroide erforderlich)
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans; Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Positiver HIV-Test. Alle Patienten werden vor C1 in die Studie auf HIV getestet; Patienten, die positiv auf HIV getestet wurden, werden von der Studie ausgeschlossen.
• Patienten mit aktiver Hepatitis B (chronisch oder akut; definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C. Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb] und Fehlen von HBsAg) sind nur zulässig, wenn sie HBV-DNA-negativ sind. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die PCR für HCV-RNA negativ ist.
• Aktive Tuberkulose
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor C1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Erhaltene therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 1 Woche vor C1; Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder zur Vorbeugung einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet.
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris
• Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 28 Tagen vor C1 oder Voraussicht der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können
• symptomatische Hirnmetastasen;
• Patienten mit Krankheiten oder Zuständen, die ihre Fähigkeit beeinträchtigen, die Studienverfahren zu verstehen, zu befolgen und/oder einzuhalten
• Gleichzeitige Teilnahme an einer therapeutischen klinischen Studie
• Patient, dem die Freiheit entzogen oder der Aufsicht eines Tutors unterstellt ist
• Vom Ermittler als unfähig oder nicht willens eingestuft, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen

Ausschlusskriterien im Zusammenhang mit Medikamenten

• Jede zugelassene Krebstherapie, einschließlich Hormontherapie innerhalb von 7 Tagen vor C1 der Studienbehandlung.
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat mit therapeutischer Absicht innerhalb von 28 Tagen vor C1

• Vorbehandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, therapeutischen Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörpern

  • Patienten, die zuvor eine Behandlung mit antizytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Antigen 4 (CTLA-4) erhalten haben, können aufgenommen werden, sofern die folgenden Anforderungen erfüllt sind:
  • Letzte Dosis von Anti-CTLA-4 mindestens 6 Wochen vor C1
  • Keine schweren immunvermittelten Nebenwirkungen von Anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grad 3/4) in der Vorgeschichte
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone, Interleukin 2) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was länger ist, vor C1; Eine vorherige Behandlung mit Krebsimpfstoffen ist erlaubt.
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor C1

Ausschlusskriterien im Zusammenhang mit einer Chemotherapie

• Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf Cisplatin, Carboplatin oder andere platinhaltige Verbindungen
• Patienten mit Hörbehinderung (Cisplatin)
• Grad > oder = 2 periphere Neuropathie gemäß NCI CTCAE v5.0 (Cisplatin)
• CRCL < 60 ml/min für Cisplatin oder < 45 ml/min für Carboplatin nach der Cockcroft-Gault-Methode

Ausschlusskriterien im Zusammenhang mit Bevacizumab

• Medizinisch unkontrollierter Bluthochdruck (definiert als PAS > 150 und/oder PAD > 100 mmHg)
• Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie

• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (innerhalb von 6 Monaten vor C1), die nicht durch Medikamente kontrolliert wird oder die Verabreichung der Studienbehandlung beeinträchtigen kann:

  • Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert
  • Kürzlich aufgetretene arterielle Thrombose
  • Hämoptyse (> ein halber Teelöffel hellrotes Blut pro Episode (innerhalb eines Monats vor C1) (Hämoptyse Grad 2)
• Vorgeschichte einer dokumentierten hämorrhagischen Diathese oder Koagulopathie
• Anamnese einer abdominalen oder tracheosphagealen Fistel oder Perforation innerhalb von 6 Monaten vor C1
• Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von 7 Tagen vor Bevacizumab
• Klinische Anzeichen oder gastrointestinale Obstruktion oder Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, Ernährung oder Sondenernährung
• Nachweis von abdominaler freier Luft, die nicht durch Parazentese oder einen kürzlich durchgeführten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor C1
• Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
• Proteinurie > 1 g/24 h Urinsammlung
• Alle Patienten mit >2+ Protein bei Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn müssen sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und < oder = 1 g Protein in 24 Stunden nachweisen.
• Bekannte Empfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil von Bevacizumab
• Strahlentherapie innerhalb von 21 Tagen vor C1 (außer symptomatische Läsionen, die einer palliativen Strahlentherapie zugänglich sind)
• Angemessene hämatologische, Leber- und Nierenfunktion erforderlich (einschließlich Kreatinin-Clearance 45 ml/min zu Studienbeginn und 45 ml/min vor Beginn eines jeden nachfolgenden Zyklus unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Methode.