Tutkimus platina-pemetreksedi-atetsolitsumabin (+/-bevasitsumabin) arvioimiseksi potilaille, joilla on vaiheen IIIB/IV ei-levyepiteelinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, joilla on EGFR-mutaatioita, ALK-uudelleenjärjestely tai ROS1-fuusio etenee kohdistetun hoidon jälkeen (GFPC 06-2018)

Sisällyttämiskriteerit:

• Yli 18-vuotias potilas
• Asianmukaiseen sosiaaliturvajärjestelmään kuuluva henkilö
• Allekirjoitettu tietoinen suostumus ennen kaikkea kokeeseen liittyvää toimintaa ja paikallisten ohjeiden mukaisesti
• ECOG-suorituskykytila ​​on 0 tai 1
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu, vaiheen IIIB/IV ei-squamous NSCLC (Union Internationale Contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer staging system, 7. painos).
• Potilaalla, jolla on herkistävä mutaatio EGFR-geenissä, on täytynyt kokea sairauden etenemistä (hoidon aikana tai sen jälkeen) tai yhden tai useamman EGFR-TKI:n, kuten erlotinibin, gefitinibin, osimertinibin tai muun EGFR-mutantin hoitoon soveltuvan EGFR TKI:n hoito-intoleranssi. NSCLC. Potilaiden, joilla oli vaihe IIIB, ei pitänyt olla leikkauskelpoisia (eli he eivät olleet kelvollisia radiokemoterapiaan, jota seurasi Durvalumab-ylläpitohoito).
• Potilaalla, jolla on ALK-fuusioonkogeeni (vahvistettu paikallisessa laboratoriossa), on täytynyt kokea sairauden etenemistä (hoidon aikana tai sen jälkeen) tai hänellä on oltava intoleranssi hoitoon yhdellä tai useammalla ALK-estäjää (eli krisotinibi, alektinibi, seritinibi), jotka sopivat potilaiden NSCLC:n hoitoon. joilla on ALK-fuusioonkogeeni
• Potilaalla, jolla on ROS1-fuusioonkogeeni (vahvistettu paikallisessa laboratoriossa), on täytynyt kokea sairauden etenemistä (hoidon aikana tai sen jälkeen) tai hoidon intoleranssi yhdellä tai useammalla ROS-inhibiittorilla (eli krisotinibillä), joka sopii NSCLC:n hoitoon potilailla, joilla on ROS1-sairaus. fuusio onkogeeni
• Ei aikaisempaa kemoterapiahoitoa vaiheen IV ei-squamous NSCLC:hen, paitsi jos alle 3 sykliä, jolloin hoitovapaa aikaväli on vähintään 1 vuosi C1:stä edellisestä kemoterapiasta
• Potilaalla, joka on saanut aikaisempaa neoadjuvanttia, adjuvanttia kemoterapiaa, sädehoitoa tai kemosädehoitoa parantavana tarkoituksena ei-metastaattiseen sairauteen, on täytynyt olla vähintään 6 kuukauden hoitovapaa ajanjakso C1:stä viimeisestä kemoterapiasta, sädehoidosta tai kemoterapiasta.

• Potilas, jolla on ollut oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, on kelvollinen, jos hän täyttää kaikki seuraavat kriteerit:

  • Vain supratentoriaaliset ja pikkuaivotuotannon etäpesäkkeet sallitaan (eli etäpesäkkeitä ei väliaivoissa, ponissa, ydinytimessä tai selkäytimessä)
  • Ei jatkuvaa tarvetta käyttää kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitona
  • Ei stereotaktista säteilyä 7 päivän sisällä tai kokoaivosäteilyä 14 päivän sisällä ennen sisällyttämistä
• Mitattavissa oleva sairaus, RECIST v1.1:n määrittelemä
• Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, seuraavan laboratorion määrittelemä
• Asianmukainen ehkäisymenetelmä hoitojakson aikana ja vähintään 5 kuukautta viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen tai 6 kuukautta viimeisen kemoterapia-annoksen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

Syöpäkohtaiset poikkeukset

• Aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet määritettynä CT- tai magneettikuvauksella (MRI) seulonnan ja aiempien radiografisten arvioiden aikana
• Selkäytimen kompressio, jota ei ole lopullisesti hoidettu leikkauksella ja/tai säteilyllä tai aiemmin diagnosoitu ja hoidettu selkäytimen kompressio ilman näyttöä siitä, että sairaus on ollut kliinisesti stabiili > tai = 2 viikkoa ennen C1:tä
• Leptomeningeaalinen sairaus (syöpäsolujen esiintyminen aivo-CSF:ssä tai magneettikuvauksessa leptomeningeaalista vauriota, jota epäillään vahvasti leptomeningeaalisesta taudista)
• Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu
• Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin); Potilaat, joilla on kestokatetri (esim. PleurX), ovat sallittuja.
• Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (> 1,5 mmol/l ionisoitua kalsiumia tai kalsiumia > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN)
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin NSCLC 5 vuoden aikana ennen C1:tä, lukuun ottamatta niitä, joiden etäpesäkkeiden tai kuoleman riski on vähäinen ja jotka on hoidettu odotetuilla parantavilla tuloksilla (kuten riittävästi hoidettu kohdunkaulan in situ karsinooma, tyvi- tai levyepiteelisyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, ductal carsinooma in situ hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella)

Yleiset lääketieteelliset poikkeukset

• Naiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai aikovat tulla raskaaksi tutkimuksen aikana
• Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
• Tunnettu yliherkkyys tai allergia kiinanhamsterin munasarjasoluissa tuotetuille biofarmaseuttisille aineille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen komponentille

• Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien mutta rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi vaskuliitti tai glomerulonefriitti

  • Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka ovat saaneet vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, voivat osallistua tähän tutkimukseen.
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes, jotka saavat stabiilia insuliiniannoksia, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen
  • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita, ovat sallittuja, jos he täyttävät seuraavat ehdot:
  • Ihottuma tulee peittää alle 10 prosenttia kehon pinta-alasta (BSA).
  • Ei taustalla olevan tilan akuutteja pahenemisvaiheita viimeisten 12 kuukauden aikana (ei vaadi PUVA:ta [psoraleeni ja ultravioletti A-säteily], metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä, voimakkaita tai oraalisia steroideja)
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, järjestäytynyt keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttö aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän CT-skannauksessa; Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.
• Positiivinen testi HIV:lle. Kaikille potilaille tehdään HIV-testi ennen tutkimukseen tuloa C1; HIV-positiiviset potilaat suljetaan pois tutkimuksesta.
• Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B (krooninen tai akuutti; määritellään positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeenin [HBsAg]-testiksi seulonnassa) tai hepatiitti C:llä. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B -virusinfektio (HBV) tai parantunut HBV-infektio (määriteltynä hepatiitti B -ydinvasta-aine [HBcAb] ja HBsAg:n puuttuminen) ovat kelvollisia vain, jos ne ovat negatiivisia HBV DNA:lle. Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille, ovat kelvollisia vain, jos PCR on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.
• Aktiivinen tuberkuloosi
• Vakavat infektiot 4 viikon sisällä ennen C1:tä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi
• Sai terapeuttisia oraalisia tai IV-antibiootteja 1 viikon sisällä ennen C1:tä; Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion ehkäisyyn tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia.
• Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten New York Heart Associationin sydänsairaus (luokka II tai suurempi), sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö 3 kuukauden sisällä ennen sisällyttämistä, epästabiilit rytmihäiriöt tai epästabiili angina pectoris
• Suuri kirurginen toimenpide, muu kuin diagnoosi 28 päivän sisällä ennen C1:tä tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana
• Kaikki muut sairaudet, aineenvaihduntahäiriöt, fyysisen tutkimuksen löydökset tai kliinisen laboratorion löydökset, jotka antavat aihetta epäillä sairautta tai tilaa, jotka ovat vasta-aiheisia tutkimuslääkkeen käyttämiselle tai jotka voivat vaikuttaa tulosten tulkintaan tai tehdä potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita
• Oireet aivometastaasit;
• Potilaat, joilla on sairauksia tai tiloja, jotka häiritsevät heidän kykyään ymmärtää, seurata ja/tai noudattaa tutkimusmenetelmiä
• Samanaikainen osallistuminen mihin tahansa terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen
• Potilas, joka on riistetty vapaudesta tai asetettu ohjaajan alaisuuteen
• Tutkijan arvion mukaan hän ei pysty tai halua noudattaa protokollan vaatimuksia

Lääkkeisiin liittyvät poissulkemiskriteerit

• Mikä tahansa hyväksytty syövän vastainen hoito, mukaan lukien hormonihoito 7 päivää ennen tutkimushoidon C1-pistettä.
• Hoito millä tahansa muulla tutkimusaineella terapeuttisessa tarkoituksessa 28 päivän sisällä ennen C1:tä

• Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, anti-PD-1- ja anti-PD-L1-terapeuttisilla vasta-aineilla

  • Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa antisytotoksista T-lymfosyyteihin liittyvää antigeeni 4 (CTLA-4) -hoitoa, voidaan ottaa mukaan, jos seuraavat vaatimukset täyttyvät:
  • Viimeinen anti-CTLA-4-annos vähintään 6 viikkoa ennen C1:tä
  • Ei aiempia vakavia immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia anti-CTLA-4:stä (NCI CTCAE Grade 3/4)
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferonit, interleukiini 2) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen C1:tä; Aiempi hoito syöpärokotteilla on sallittu.
• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä [anti-TNF] -aineet) 2 viikon sisällä ennen C1:tä

Kemoterapiaan liittyvät poissulkemiskriteerit

• Aiempi allerginen reaktio sisplatiinille, karboplatiinille tai muille platinaa sisältäville yhdisteille
• Potilaat, joilla on kuulovamma (sisplatiini)
• Aste > tai = 2 perifeerinen neuropatia NCI CTCAE v5.0:n (sisplatiini) määritelmän mukaan
• CRCL < 60 ml/min sisplatiinille tai < 45 ml/min karboplatiinille Cockcroft-Gault-menetelmällä

Bevasitsumabiin liittyvät poissulkemiskriteerit

• Lääketieteellisesti hallitsematon verenpainetauti (määritelty: PAS > 150 ja/tai PAD > 100 mmHg)
• Aiempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia

• Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (6 kuukauden sisällä ennen C1:tä), jota ei saada hallintaan lääkkeillä tai joka voi häiritä koehoidon antamista:

  • Aortan aneurysma, joka vaatii kirurgista korjausta
  • Äskettäinen valtimotromboosi
  • Verenvuoto (>puoli teelusikallista kirkkaan punaista verta jaksoa kohden (yhden kuukauden sisällä ennen C1:tä) (asteen 2 hemoptysis)
• Anamneesissa dokumentoitu verenvuotodiateesi tai koagulopatia
• Aiempi vatsan tai henkitorven fisteli tai perforaatio 6 kuukauden aikana ennen C1:tä
• Ydinbiopsia tai muu pieni kirurginen toimenpide 7 päivän sisällä ennen bevasitsumabia
• Kliiniset oireet tai maha-suolikanavan tukos tai tarve rutiininomaiseen parenteraaliseen nesteytykseen, ravitsemukseen tai putkiruokintaan
• Todisteita vatsan vapaasta ilmasta, jota ei selitetä paracenteesilla tai äskettäisellä kirurgisella toimenpiteellä
• Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen C1:tä
• Vakava, parantumaton haava, aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma
• Proteinuria > 1g/24h virtsanotto
• Kaikille potilaille, joilla on >2+ proteiinia mittatikku-virtsan analyysissä lähtötilanteessa, on suoritettava 24 tunnin virtsankeräys, ja heidän on osoitettava < tai = 1 g proteiinia 24 tunnissa.
• Tunnettu herkkyys jollekin bevasitsumabin aineosalle
• Sädehoito 21 vuorokauden sisällä ennen C1:tä (paitsi oireenmukaiset leesiot, joihin voidaan soveltaa palliatiivista sädehoitoa)
• Riittävä hematologinen, maksan ja munuaisten toiminta vaaditaan (mukaan lukien kreatiniinipuhdistuma 45 ml/min lähtötilanteessa ja 45 ml/min ennen minkä tahansa seuraavan jakson alkua Cockcroft-Gault-menetelmää käyttäen.