Badanie oceniające platynę-pemetreksed-atezolizumab (+/-bewacyzumab) u pacjentów z niepłaskonabłonkowym niedrobnokomórkowym rakiem płuc w stadium IIIB/IV z mutacjami EGFR, rearanżacją ALK lub fuzją ROS1 postępującą po terapii celowanej (GFPC 06-2018)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent w wieku powyżej 18 lat
• Podmiot objęty odpowiednim systemem ubezpieczeń społecznych
• Podpisana świadoma zgoda przed jakimikolwiek czynnościami związanymi z badaniem i zgodnie z lokalnymi wytycznymi
• Stan wydajności ECOG 0 lub 1
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, niepłaskonabłonkowy NSCLC w stadium IIIB/IV (zgodnie z systemem klasyfikacji Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer, wydanie 7).
• U pacjenta z mutacją uczulającą w genie EGFR wystąpiła progresja choroby (w trakcie lub po leczeniu) lub nietolerancja leczenia jednym lub kilkoma TKI EGFR, takimi jak erlotynib, gefitynib, ozymertynib lub innym IKT EGFR odpowiednim do leczenia mutacji EGFR NSCLC. Pacjenci w stopniu zaawansowania IIIB musieli być nieoperacyjni (czyli nie kwalifikować się do radiochemioterapii, a następnie leczenia podtrzymującego Durwalumabem)
• U pacjenta z onkogenem fuzyjnym ALK (potwierdzonym w lokalnym laboratorium) wystąpiła progresja choroby (podczas lub po leczeniu) lub nietolerancja na leczenie jednym lub kilkoma inhibitorami ALK (tj. kryzotynibem, alektynibem, cerytynibem) odpowiednimi do leczenia NSCLC u pacjentów z onkogenem fuzyjnym ALK
• U pacjenta z onkogenem fuzyjnym ROS1 (potwierdzonym w lokalnym laboratorium) wystąpiła progresja choroby (podczas lub po leczeniu) lub nietolerancja leczenia jednym lub kilkoma inhibitorami ROS (tj. kryzotynibem) odpowiednimi do leczenia NSCLC u pacjentów z ROS1 onkogen fuzyjny
• Brak wcześniejszego leczenia chemioterapią niepłaskonabłonkowego NSCLC stopnia IV, z wyjątkiem przypadków, gdy mniej niż 3 cykle, z przerwą między leczeniem wynoszącą co najmniej 1 rok od C1 od ostatniej chemioterapii
• Pacjent, który otrzymał wcześniej chemioterapię neoadiuwantową, adjuwantową, radioterapię lub chemioradioterapię z zamiarem wyleczenia choroby bez przerzutów, musi mieć przerwę w leczeniu wynoszącą co najmniej 6 miesięcy od C1 od ostatniej chemioterapii, radioterapii lub chemioradioterapii

• Pacjent z bezobjawowymi przerzutami do OUN w wywiadzie kwalifikuje się pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

  • Dozwolone są tylko przerzuty nadnamiotowe i móżdżkowe (tj. brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia lub rdzenia kręgowego)
  • Brak stałego zapotrzebowania na kortykosteroidy w leczeniu chorób OUN
  • Brak promieniowania stereotaktycznego w ciągu 7 dni lub promieniowania całego mózgu w ciągu 14 dni przed włączeniem
• Mierzalna choroba, zgodnie z definicją RECIST v1.1
• Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządy końcowe, określone przez następujące laboratorium
• Odpowiednia metoda antykoncepcji w okresie leczenia i co najmniej 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu lub 6 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii

Kryteria wyłączenia:

Wykluczenia specyficzne dla raka

• Aktywne przerzuty do OUN stwierdzone na podstawie oceny CT lub rezonansu magnetycznego (MRI) podczas badań przesiewowych i wcześniejszych ocen radiograficznych
• Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią lub wcześniej zdiagnozowany i leczony ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów, że choroba była klinicznie stabilna przez > lub = 2 tygodnie przed C1
• Choroba opon mózgowo-rdzeniowych (obecność komórek nowotworowych w płynie mózgowo-rdzeniowym lub MRI mózgu ze zmianą opon mózgowych silnie podejrzewaną o chorobę opon mózgowo-rdzeniowych)
• Niekontrolowany ból związany z nowotworem
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych zabiegów drenażowych (raz w miesiącu lub częściej); Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX) są dopuszczeni.
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego >1,5 mmol/l lub wapń >12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN)
• Nowotwory inne niż NSCLC w ciągu 5 lat przed wystąpieniem C1, z wyjątkiem tych z znikomym ryzykiem przerzutów lub zgonu, leczonych z oczekiwanym wyleczeniem (takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, zlokalizowany rak gruczołu krokowego leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia, rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia)

Ogólne wykluczenia medyczne

• Kobiety w ciąży, karmiące lub zamierzające zajść w ciążę podczas badania
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znana nadwrażliwość lub alergia na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu

• Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych

  • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy.
  • Do tego badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stałą dawkę insuliny
  • Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi są dopuszczani pod warunkiem spełnienia następujących warunków:
  • Wysypka musi pokrywać mniej niż 10 procent powierzchni ciała (BSA).
  • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagający PUVA [psoralen plus promieniowanie ultrafioletowe A], metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny, silnych lub doustnych steroidów)
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej; Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV. Wszyscy pacjenci zostaną przebadani na obecność wirusa HIV przed przystąpieniem do badania w C1; pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV zostaną wykluczeni z badania.
• Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (przewlekłym lub ostrym; definiowanym jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badań przesiewowych) lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) w przeszłości lub zakażeniem HBV, które przeszło przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBcAb] i brak HBsAg) kwalifikują się tylko wtedy, gdy są ujemne w kierunku HBV DNA. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik testu PCR na obecność RNA HCV jest ujemny.
• Aktywna gruźlica
• Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed C1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Otrzymał terapeutyczne antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 1 tygodnia przed C1; Kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca według New York Heart Association (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dławica piersiowa
• Poważny zabieg chirurgiczny inny niż w celu rozpoznania w ciągu 28 dni przed C1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
• Wszelkie inne choroby, dysfunkcje metaboliczne, wyniki badania fizykalnego lub laboratoryjnego dające uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który jest przeciwwskazaniem do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Objawowe przerzuty do mózgu;
• Pacjenci z chorobami lub stanami, które zakłócają ich zdolność do zrozumienia, przestrzegania i/lub przestrzegania procedur badawczych
• Jednoczesny udział w jakimkolwiek terapeutycznym badaniu klinicznym
• Pacjent pozbawiony wolności lub oddany pod opiekę wychowawcy
• Oceniony przez badacza, że ​​nie jest w stanie lub nie chce spełnić wymagań protokołu

Kryteria wykluczenia związane z lekami

• Każda zatwierdzona terapia przeciwnowotworowa, w tym terapia hormonalna, w ciągu 7 dni przed C1 leczenia w ramach badania.
• Leczenie jakimkolwiek innym badanym środkiem o intencji terapeutycznej w ciągu 28 dni przed C1

• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, terapeutycznymi przeciwciałami anty-PD-1 i anty-PD-L1

  • Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni antygenem 4 związanym z limfocytami T (CTLA-4) przeciw cytotoksyczności, mogą zostać włączeni, pod warunkiem spełnienia następujących wymagań:
  • Ostatnia dawka anty-CTLA-4 co najmniej 6 tygodni przed C1
  • Brak historii ciężkich działań niepożądanych związanych z układem odpornościowym anty-CTLA-4 (stopień 3/4 wg NCI CTCAE)
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami, interleukiną 2) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed C1; Dozwolone jest wcześniejsze leczenie szczepionkami przeciwnowotworowymi.
• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed C1

Kryteria wykluczenia związane z chemioterapią

• Historia reakcji alergicznych na cisplatynę, karboplatynę lub inne związki zawierające platynę
• Pacjenci z zaburzeniami słuchu (cisplatyna)
• Stopień > lub = 2 neuropatia obwodowa zgodnie z definicją NCI CTCAE v5.0 (cisplatyna)
• CRCL < 60 ml/min dla cisplatyny lub < 45 ml/min dla karboplatyny metodą Cockcrofta-Gaulta

Kryteria wykluczenia związane z bewacyzumabem

• Nadciśnienie tętnicze niekontrolowane medycznie (zdefiniowane jako PAS >150 i/lub PAD >100 mmHg)
• Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej

• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa (w ciągu 6 miesięcy przed C1), która nie jest kontrolowana lekami lub może zakłócać podawanie badanego leku:

  • Tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej
  • Niedawna zakrzepica tętnicza
  • Krwioplucie (> pół łyżeczki jasnoczerwonej krwi na epizod (w ciągu jednego miesiąca przed C1) (krwioplucie stopnia 2)
• Historia udokumentowanej skazy krwotocznej lub koagulopatii
• Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej lub perforacji w ciągu 6 miesięcy przed C1
• Biopsja gruboigłowa lub inny drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 7 dni przed podaniem bewacyzumabu
• Objawy kliniczne lub niedrożność przewodu pokarmowego lub konieczność rutynowego nawodnienia pozajelitowego, odżywiania lub karmienia przez sondę
• Obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej nie została wyjaśniona przez paracentezę lub niedawny zabieg chirurgiczny
• Duża operacja w ciągu 28 dni przed C1
• Poważna, niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
• Białkomocz >1g/24h zbiórki moczu
• Wszyscy pacjenci z >2+ białka w badaniu paskowym na początku badania muszą przejść 24-godzinną zbiórkę moczu i muszą wykazać < lub = 1 g białka w ciągu 24 godzin.
• Znana wrażliwość na jakikolwiek składnik bewacyzumabu
• Radioterapia w ciągu 21 dni przed C1 (z wyjątkiem zmian objawowych kwalifikujących się do radioterapii paliatywnej)
• Wymagana odpowiednia czynność hematologiczna, wątrobowa i nerkowa (w tym klirens kreatyniny 45 ml/min na początku badania i 45 ml/min przed rozpoczęciem każdego kolejnego cyklu z zastosowaniem metody Cockcrofta-Gaulta.