A platina-pemetrexed-atezolizumabot (+/-bevacizumab) értékelő tanulmány IIIB/IV. stádiumú, nem laphámsejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél, akiknél EGFR mutáció, ALK átrendeződés vagy ROS1 fúzió előrehaladt a célzott terápia után (GFPC 06-2018)

Bevételi kritériumok:

• 18 évesnél idősebb beteg
• A megfelelő társadalombiztosítási rendszerhez tartozó alany
• Aláírt, tájékozott beleegyezés a vizsgálattal kapcsolatos tevékenységek előtt és a helyi irányelvek szerint
• Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1
• Szövettanilag vagy citológiailag igazolt, IIIB/IV. stádiumú, nem laphám NSCLC (a Union Internationale Contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer staging system, 7. kiadás szerint).
• Az EGFR-génben szenzibilizáló mutációval rendelkező betegnek a betegség progresszióját (a kezelés alatt vagy után) kell tapasztalnia, vagy egy vagy több EGFR TKI-vel, például erlotinibbel, gefitinibbel, osimertinibbel vagy más, az EGFR-mutáns kezelésére alkalmas EGFR TKI-val szembeni intoleranciát kell tapasztalnia. NSCLC. A IIIB stádiumú betegeknek nem kellett operálhatónak lenniük (ez azt jelenti, hogy nem voltak jogosultak radiokemoterápiára, majd Durvalumab-kezelésre).
• Az ALK fúziós onkogénnel rendelkező (helyi laboratóriumban megerősített) betegnek a betegség progresszióját (a kezelés alatt vagy után) vagy intoleranciát kell tapasztalnia az NSCLC kezelésére alkalmas egy vagy több ALK-inhibitorral (pl. crizotinib, alectinib, ceritinib) történő kezeléssel szemben. amelynek ALK fúziós onkogénje van
• A ROS1 fúziós onkogénnel rendelkező (helyi laboratóriumban megerősített) betegnek a betegség progresszióját (a kezelés alatt vagy után) vagy egy vagy több ROS-gátlóval (azaz krizotinibbal) történő kezeléssel szembeni intoleranciát kell tapasztalnia, amely alkalmas ROS1-ben szenvedő betegek NSCLC kezelésére. fúziós onkogén
• Nem kapott előzetes kemoterápiás kezelést a IV. stádiumú, nem laphámsodró nem laphámsejtes nem-szomjból, kivéve, ha kevesebb mint 3 ciklus, és az utolsó kemoterápia óta a C1-től számított legalább 1 éves kezelésmentes intervallum
• Azon betegnek, aki korábban neoadjuváns, adjuváns kemoterápiában, sugárterápiában vagy kemoradioterápiában részesült nem áttétes betegség gyógyító szándékával, legalább 6 hónapos kezelésmentes időszakot kell átélnie a C1-től számítva az utolsó kemoterápia, sugárterápia vagy kemoradioterápia óta.

• Az a beteg, akinek a kórtörténetében tünetmentes központi idegrendszeri metasztázis szerepel, jogosult, feltéve, hogy megfelel az alábbi kritériumok mindegyikének:

  • Csak supratentorialis és cerebelláris metasztázisok megengedettek (azaz nincs áttét a középagyban, a hídban, a velőben vagy a gerincvelőben)
  • A központi idegrendszeri betegségek terápiájaként nincs szükség folyamatosan kortikoszteroidokra
  • Nincs sztereotaxiás sugárzás a felvételt megelőző 7 napon belül, vagy teljes agy sugárzása 14 napon belül
• Mérhető betegség, a RECIST v1.1 definíciója szerint
• Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, a következő laboratórium által meghatározott
• Megfelelő fogamzásgátlási módszer a kezelési időszak alatt és legalább 5 hónappal az utolsó atezolizumab adag vagy 6 hónappal a kemoterápia utolsó adagja után

Kizárási kritériumok:

Rákspecifikus kizárások

• Aktív központi idegrendszeri metasztázisok CT-vel vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) a szűrés és az előzetes radiográfiai értékelés során
• A műtéttel és/vagy sugárkezeléssel véglegesen nem kezelt gerincvelő-kompresszió vagy korábban diagnosztizált és kezelt gerincvelő-kompresszió anélkül, hogy bizonyíték lenne arra vonatkozóan, hogy a betegség klinikailag stabil volt a C1-et megelőzően > vagy = 2 hétig
• Leptomeningeális betegség (ráksejtek jelenléte az agyi CSF-ben vagy MRI-ben leptomeningeális lézióval, amelyre erősen gyanítható a leptomeningeális betegség)
• Kontrollálatlan daganatos fájdalom
• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ismétlődő vízelvezetést igénylő ascites (havonta egyszer vagy gyakrabban); Tartós katéterrel (pl. PleurX) rendelkező betegek megengedettek.
• Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (>1,5 mmol/l ionizált kalcium vagy kalcium >12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN)
• Az NSCLC-n kívüli rosszindulatú daganatok a C1-et megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata, amelyet várható gyógyító eredménnyel kezeltek (például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, bazális vagy laphámsejtes bőrrák, lokalizált sebészileg gyógyító szándékkal kezelt prosztatarák, in situ műtétileg gyógyító szándékkal kezelt ductalis karcinóma)

Általános orvosi kizárások

• A vizsgálat alatt terhes, szoptató vagy teherbe esni szándékozó nők
• Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
• Ismert túlérzékenység vagy allergia kínai hörcsög petefészek sejtjeiben termelt biogyógyszerekkel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szemben

• Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener granulomatosis, Sjogren szindróma, Guillain-Barré szindróma, sclerosis multiplex vasculitis vagy glomerulonephritis

  • Azok a betegek, akiknek az anamnézisében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és stabil dózisú pajzsmirigypótló hormont kaptak, jogosultak ebbe a vizsgálatba.
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek, akik stabil dózisú inzulinkezelést kapnak, jogosultak ebbe a vizsgálatba
  • Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy bőrgyógyászati ​​tünetekkel járó vitiligóban szenvedő betegek csak akkor engedélyezettek, ha megfelelnek a következő feltételeknek:
  • A bőrkiütésnek a testfelület (BSA) kevesebb mint 10 százalékát kell fednie.
  • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut súlyosbodása (nem szükséges PUVA [psoralen és ultraibolya A sugárzás], metotrexát, retinoidok, biológiai szerek, orális kalcineurin inhibitorok, nagy hatású vagy orális szteroidok)
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás, idiopátiás tüdőgyulladás vagy aktív tüdőgyulladás bizonyítéka a szűrő mellkasi CT-vizsgálaton; A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett.
• Pozitív HIV-teszt. Minden betegnél HIV-tesztet végeznek a vizsgálatba való belépés előtt; azokat a betegeket, akiknek HIV-tesztje pozitív, kizárják a vizsgálatból.
• Aktív hepatitis B-ben (krónikus vagy akut; definíció szerint pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg]-teszt a szűréskor) vagy hepatitis C-ben szenvedő betegek. Olyan betegek, akik korábban hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvednek, vagy megszűnt a HBV fertőzés (a definíció szerint: hepatitis B core antitest [HBcAb] és a HBsAg hiánya) csak akkor használhatók, ha negatívak a HBV DNS-re. A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a PCR negatív HCV RNS-re.
• Aktív tuberkulózis
• Súlyos fertőzések a C1-et megelőző 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést
• Terápiás orális vagy IV antibiotikumot kapott a C1 előtti 1 héten belül; Profilaktikus antibiotikumokat (például húgyúti fertőzések megelőzésére vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzésére) kapó betegek jogosultak.
• Jelentős szív- és érrendszeri betegség, mint például a New York Heart Association szívbetegsége (II. osztály vagy nagyobb), szívinfarktus vagy agyi érkatasztrófa a felvételt megelőző 3 hónapon belül, instabil aritmiák vagy instabil angina
• Jelentősebb sebészeti beavatkozás, kivéve a diagnózist a C1-et megelőző 28 napon belül, vagy a vizsgálat során várhatóan jelentős sebészeti beavatkozás szükséges
• Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely olyan betegség vagy állapot alapos gyanúját veti fel, amely ellenjavallt egy vizsgálati gyógyszer alkalmazását, vagy amely befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teszi ki a kezelési szövődmények miatt.
• Tünetekkel járó agyi metasztázisok;
• Olyan betegségekben vagy állapotokban szenvedő betegek, akik megzavarják képességüket a vizsgálati eljárások megértésére, követésére és/vagy betartására
• Egyidejű részvétel bármely terápiás klinikai vizsgálatban
• A beteget megfosztották szabadságától vagy oktatói felügyelet alá helyezték
• A vizsgáló úgy ítélte meg, hogy nem tud vagy nem hajlandó megfelelni a protokoll követelményeinek

Gyógyszerekkel kapcsolatos kizárási kritériumok

• Bármilyen jóváhagyott rákellenes terápia, beleértve a hormonterápiát is a vizsgálati kezelés C1. pontját megelőző 7 napon belül.
• Bármilyen más vizsgálati szerrel végzett kezelés terápiás szándékkal a C1 előtti 28 napon belül

• Előzetes kezelés CD137 agonistákkal vagy immun-ellenőrzőpont blokád terápiákkal, anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitestekkel

  • Azok a betegek, akik korábban anticitotoxikus T-lymphocyte-asszociált antigén 4 (CTLA-4) kezelésben részesültek, a következő feltételek teljesülése esetén vehetők fel:
  • Az anti-CTLA-4 utolsó adagja legalább 6 héttel a C1 előtt
  • Az anti-CTLA-4 (NCI CTCAE Grade 3/4) súlyos, immunrendszerrel összefüggő nemkívánatos hatásai a kórelőzményben
• Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferonokat, interleukin 2-t) a gyógyszer 4 héten vagy 5 felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb, a C1 előtt; Előzetes rákvakcinákkal végzett kezelés megengedett.
• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan a kortikoszteroidokat, a ciklofoszfamidot, az azatioprint, a metotrexátot, a talidomidot és a tumor nekrózis faktor [anti-TNF] szereket) a C1 előtti 2 héten belül

A kemoterápiával kapcsolatos kizárási kritériumok

• A ciszplatinnal, karboplatinnal vagy más platinatartalmú vegyületekkel szembeni allergiás reakciók anamnézisében
• Halláskárosodásban szenvedő betegek (ciszplatin)
• 2. fokozatú perifériás neuropátia az NCI CTCAE v5.0 (ciszplatin) szerint
• CRCL < 60 ml/perc ciszplatinnál vagy < 45 ml/perc karboplatinnál a Cockcroft-Gault módszerrel

A bevacizumabbal kapcsolatos kizárási kritériumok

• Orvosilag nem kontrollált magas vérnyomás (PAS>150 és/vagy PAD>100 Hgmm)
• Korábbi hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia

• Klinikailag jelentős kardiovaszkuláris betegség (a C1-et megelőző 6 hónapon belül), amely nem kontrollálható gyógyszeres kezeléssel, vagy zavarhatja a próbakezelés alkalmazását:

  • Aorta aneurizma, amely sebészeti beavatkozást igényel
  • Legutóbbi artériás trombózis
  • Vérzés (>fél teáskanál élénkvörös vér epizódonként (a C1-et megelőző egy hónapon belül) (2. fokozatú hemoptízis)
• Dokumentált haemorrhagiás diathesis vagy coagulopathia anamnézisében
• Hasi vagy tracheosphagealis sipoly vagy perforáció az anamnézisben a C1 előtti 6 hónapon belül
• Alapbiopszia vagy más kisebb sebészeti beavatkozás a bevacizumab előtt 7 napon belül
• Klinikai tünetek vagy gyomor-bélrendszeri elzáródás, vagy rutin parenterális hidratálás, táplálkozás vagy szondás táplálás szükségessége
• A hasüreg szabad levegőjének bizonyítéka, amely nem magyarázható paracentézissel vagy közelmúltbeli sebészeti eljárással
• Nagy műtét a C1 előtt 28 napon belül
• Súlyos, nem gyógyuló seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés
• Proteinuria >1g/24h vizeletgyűjtés
• Minden olyan betegnél, akinek a vizsgálat kezdetekor több mint 2 fehérje van, 24 órás vizeletgyűjtésen kell átesnie, és 24 órán belül < vagy = 1 g fehérjét kell kimutatnia.
• Ismert érzékenység a bevacizumab bármely összetevőjére
• Sugárterápia a C1 előtti 21 napon belül (kivéve a palliatív sugárkezelésre alkalmas tünetekkel járó elváltozásokat)
• Megfelelő hematológiai, máj- és vesefunkcióra van szükség (beleértve a 45 ml/perc kreatinin-clearance-t a kiinduláskor és a 45 ml/perc kreatinin-clearance-t bármely további ciklus kezdete előtt a Cockcroft-Gault módszerrel).