Effekter av fenoksimetylpenicillin, amoksicillin og amoksicillin-klavulansyre på tarmmikrobiota (EPAAC)

Bakgrunn: Begrunnelsen bak dette prosjektet er at ulike antibiotika har varierende effekt på tarmmikrobiotaen, noe som har kliniske implikasjoner. For å undersøke den relative sideskaden under behandling med forskjellige antibiotika er det nødvendig med en randomisert studie. Gjentatt prøvetaking i løpet av en 1-års periode er nødvendig for å fange opp langvarig forstyrrelse og tiden til en gjenopprettet mikrobiota. For å enkelt undersøke antibiotikaeffektene er friske frivillige ideelle for studien, da mikrobiotaen deres mest sannsynlig er normal ved inkludering. De har også lav risiko for å møte andre faktorer under oppfølgingen som vil påvirke sammensetningen av tarmbakteriene.

Mål: Formålet med studien er å bestemme: (1) sammensetning av tarmmikrobiota og prevalens av resistente bakterier og resistensgener før og inntil 1 år etter antibiotikabehandling, og (2) forskjeller i mikrobiota etter behandling med antibiotika; henholdsvis fenoksimetylpenicillin, amoksicillin og amoksicillin-klavulansyre sammenlignet med ingen behandling.

Metode: Studien er utført ved infeksjonsmedisinsk avdeling ved Uppsala universitetssykehus. Totalt 120 friske frivillige vil bli rekruttert til studien. De er randomisert til 5 dagers behandling med fenoksimetylpenicillin, amoxicillin eller amoxicillin-klavulansyre, eller til ingen antibiotikabehandling. Forsøkspersonene sender inn avføringsprøver på åtte forskjellige tidspunkter; ved starten av studien (før behandling), umiddelbart, en uke og 1, 3, 6, 12 og 24 måneder etter fullført behandling. Til sammen vil forsøkspersonene gi 8 avføringsprøver i løpet av studien. Totalt skal 960 avføringsprøver samles inn og analyseres.

Hvert forsøksperson vil sende inn to avføringsprøver på hvert tidspunkt. Den ene prøven vil fryses i DNA-skjold og leveres til Scilifelab for analyse av tarmmikrobiota og metagenomisk sekvensering for å påvise antibiotikaresistente gener. Den andre avføringsprøven vil bli levert til mikrobiologiavdelingen for analyse med fenotypiske metoder (kulturomikk) for å påvise resistente. gener og resistente bakterier.

Statistikk: Sammenstillingen av data og statistikk vil primært være beskrivende. Vi vil analysere tarmmikrobiotaen og utbredelsen av resistensgener hos forsøkspersonene før og rett etter antibiotikabehandling, og deretter følge opp sammensetningen (diversiteten) av tarmmikrobiotaen, resistente bakterier og resistensgener 1 uke, 1, 3, 6, 12 og 24 måneder etter avsluttet behandling. Mangfold vil bli analysert ved hjelp av metagenomikk (hagle) og brukes som variabel for å sammenligne graden av sideskade på tarmmikrobiotaen med ulike antibiotika, og for å sammenligne tarmmikrobiotaen før og etter antibiotikabehandling hos samme individ. Mangfoldet av tarmmikrobiota i avføringsprøve 1 vil utgjøre basislinjen. Målrettede statistiske beregninger av forskjeller mellom behandlingsgrupper og kjønn med hensyn til tarmmikrobiota, resistens og bivirkninger vil bli utført avhengig av utfall som ikke kan forutsies på forhånd.

Endepunkter og resultater: Det primære endepunktet er mangfoldet og sammensetningen av tarmmikrobiotaen, prevalensen av multiresistente gramnegative bakterier i screeningskulturer og prevalensen av antibiotikaresistensgener i feces før og inntil 2 år etter antibiotikabehandling.

Resultatene kan brukes som grunnlag for å målrette valg av antibiotika ved lungeinfeksjoner (lungebetennelse) mot de antibiotika som har minst risiko for å forstyrre tarmmikrobiotaen og føre til resistens.