Effecten van fenoximethylpenicilline, amoxicilline en amoxicilline-clavulaanzuur op de darmflora (EPAAC)

Achtergrond: De grondgedachte achter dit project is dat verschillende antibiotica verschillende effecten hebben op de darmmicrobiota, wat klinische implicaties heeft. Om de relatieve nevenschade tijdens behandeling met verschillende antibiotica te onderzoeken is een gerandomiseerde trial nodig. Herhaalde bemonstering gedurende een periode van 1 jaar is vereist om langdurige verstoring en de tijd tot een herstelde microbiota vast te leggen. Om de antibiotische effecten gemakkelijk te onderzoeken, zijn gezonde vrijwilligers ideaal voor de studie, aangezien hun microbiota hoogstwaarschijnlijk normaal is bij opname. Ook hebben ze een laag risico om tijdens de follow-up andere factoren tegen te komen die van invloed zijn op de samenstelling van de darmbacteriën.

Doel: Het doel van het onderzoek is het bepalen van: (1) samenstelling van darmmicrobiota en prevalentie van resistente bacteriën en resistentiegenen voor en tot 1 jaar na antibioticabehandeling, en (2) verschillen in de microbiota na behandeling met antibiotica; respectievelijk fenoximethylpenicilline, amoxicilline en amoxicilline-clavulaanzuur vergeleken met geen behandeling.

Methode: De studie wordt uitgevoerd binnen de afdeling Infectieziekten van het Universitair Ziekenhuis van Uppsala. Er zullen in totaal 120 gezonde vrijwilligers worden aangeworven voor het onderzoek. Ze worden gerandomiseerd naar een behandeling van 5 dagen met fenoximethylpenicilline, amoxicilline of amoxicilline-clavulaanzuur, of naar geen behandeling met antibiotica. Proefpersonen dienen fecesmonsters in op acht verschillende tijdstippen; bij aanvang van de studie (vóór de behandeling), onmiddellijk, één week en 1, 3, 6, 12 en 24 maanden na voltooiing van de behandeling. In totaal zullen de proefpersonen in de loop van het onderzoek 8 fecesmonsters afstaan. In totaal zullen 960 fecesmonsters worden verzameld en geanalyseerd.

Elke proefpersoon zal op elk tijdstip twee fecesmonsters indienen. Eén monster wordt ingevroren in DNA-schild en afgeleverd bij Scilifelab voor analyse van de darmmicrobiota en metagenomische sequencing om antibioticaresistente genen op te sporen. Het andere fecesmonster wordt afgeleverd bij de afdeling Microbiologie voor analyse met fenotypische methoden (culturomics) om resistente genen en resistente bacteriën.

Statistieken: De compilatie van gegevens en statistieken zal voornamelijk beschrijvend zijn. We analyseren de darmmicrobiota en de prevalentie van resistentiegenen bij de proefpersonen voorafgaand aan en direct na antibioticabehandeling, en monitoren vervolgens de samenstelling (diversiteit) van de darmmicrobiota, resistente bacteriën en resistentiegenen 1 week, 1, 3, 6, 12 en 24 maanden na afronding van de behandeling. Diversiteit zal worden geanalyseerd met behulp van metagenomics (shotgun) en wordt gebruikt als een variabele om de mate van collaterale schade aan de darmmicrobiota te vergelijken met verschillende antibiotica, en om de darmmicrobiota voor en na antibioticabehandeling bij dezelfde persoon te vergelijken. De diversiteit van de darmmicrobiota in fecesmonster 1 vormt de basislijn. Gerichte statistische berekeningen op verschillen tussen behandelingsgroepen en geslacht voor wat betreft darmmicrobiota, resistentie en bijwerkingen zullen worden uitgevoerd afhankelijk van uitkomsten die niet op voorhand te voorspellen zijn.

Eindpunten en uitkomsten: Het primaire eindpunt is de diversiteit en samenstelling van de darmmicrobiota, de prevalentie van multiresistente Gram-negatieve bacteriën in screeningsculturen en de prevalentie van antibioticaresistentiegenen in feces voorafgaand aan en tot 2 jaar na antibioticabehandeling.

De resultaten kunnen als basis dienen om de antibioticakeuze voor longinfecties (pneumonie) te richten op die antibiotica die het minst risico lopen de darmmicrobiota te verstoren en tot resistentie te leiden.