acTBS-behandling for inneliggende pasienter med suicidalitet

1.0 SPESIFIKKE MÅL

Selvmord er en ledende dødsårsak over hele verden. I USA begår noen selvmord hvert 13. minutt. Det finnes få behandlinger bortsett fra innleggelse på sykehus, medisiner og psykoterapi. Repeterende transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) er en effektiv behandling for alvorlig depressiv lidelse (MDD), og kan spesifikt inneholde terapeutisk potensial for suicidalitet. Nye behandlingsmetoder, inkludert akselerert theta-burst-stimulering (aTBS) tillater komprimerte behandlingstider og -forløp, noe som gjør aTBS ideelt egnet for et døgnmiljø.

I pilotstudien med akselerert kontinuerlig theta-burst-stimulering for suicidale inneliggende pasienter (ACT-SI), er målet vårt å undersøke gjennomførbarheten og den terapeutiske fordelen ved å legge til akselerert cTBS til høyre orbitofrontal cortex (R-OFC) til standard døgnbehandling i et bevis -konseptet, åpen mulighetsstudie. Hypotesen for denne studien er at aktiv acTBS vil bli godt tolerert, og føre til en nedgang i selvmordstanker over fire behandlingsdager.

2.0 RASJONAL

Selvmord er en ledende dødsårsak over hele verden. Fullført selvmord påvirker i betydelig grad, og negativt, individets familieenhet, fellesskap og samfunn. Forskning som undersøker risikofaktorer tyder på at tilgang til dødelige midler, ledsaget av en spesifikk hensikt og plan fortsatt er betydelige indikatorer på akutt risiko, mens en historie med suicidal og parasuicidal atferd, mental helsediagnose (spesielt depresjon), mannlig kjønn og historie med misbruk er vanlige statiske risikoindikatorer. Psykiatriske og juridiske intervensjoner, inkludert døgninnleggelse, fokuserer typisk på å begrense tilgangen til dødelige midler, og avsløre effekten av livsstressorer, i størst mulig grad.

Akutt suicidale pasienter kan forbli ufrivillig på en døgnavdeling for å få psykiatrisk behandling. Ikke desto mindre er lite kjent om de beste metodene for å behandle suicidalitet. Klinikere kan kombinere psykoterapi med medisiner for å behandle depressive og andre underliggende psykiatriske lidelser, men behandlingen kan være langvarig, og ofte unngår fulle behandlingsforløp i døgnopphold. Akseptable, effektive og effektive intervensjoner, egnet for korte døgnopphold, er sårt nødvendig.

Repeterende transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) er en form for ikke-invasiv hjernestimulering (NIBS) som har vist effekt i behandlingen av depresjon og noen bevis på effekt for suicidalitet. FDA-godkjent behandling for alvorlig depressiv lidelse (MDD) involverer vanligvis en enkelt økt med høyfrekvent (10 Hz) stimulering levert til venstre dorsolateral prefrontal cortex (L-DLPFC), som varer 37,5 minutter om dagen over flere uker. Forskning tyder på at lengre behandlingsforløp kan være assosiert med forbedret respons, remisjon og tid til tilbakefall. Mer nylig godkjente FDA theta-burst stimulation (TBS), en ny tilnærming som krever 1-3 minutters behandling per dag. Bevis tyder på at TBS og konvensjonell høyfrekvent behandling er likeverdige i effekt5. TBS kan derfor forkorte behandlingstiden, og øke kapasiteten til et overbelastet helsevesen.

Noen etterforskere har også undersøkt effekten av rTMS og TBS levert på en "akselerert" måte. I denne tilnærmingen mottar en pasient flere økter (fra 2-5) om dagen med sikte på å komprimere den totale behandlingslengden. Foreløpige bevis tyder på at akselerert TBS (aTBS) kan forbedre selvmordstanker4,8,9 bortsett fra dens antidepressive effekter8.

TBS er uten tvil unikt egnet for akselerasjon, ettersom kortere stimuleringsøkter tillater flere økter per dag, uten å øke omsorgsbyrden betydelig. TBS kan også ha en mer gunstig sikkerhetsprofil enn konvensjonell rTMS10. Dessuten viser TBS-studier i den motoriske cortex en mer robust poststimuleringseffekt på kortikal eksitabilitet enn konvensjonell rTMS. Hvorvidt disse effektene oversettes til større terapeutiske gevinster, er imidlertid fortsatt uavklart. Det ble vist at akselerert intermitterende TBS (aiTBS) ga en antisuicidal effekt hos medisinfrie, behandlingsresistente deprimerte polikliniske pasienter. I deres studie var det ingen separasjon fra falsk kontroll, men studieutvalget var lite, og mangel på statistisk kraft sammen med en høy placebo-responsrate kunne forklare mangelforskjellen som ble observert.

Selv om de fleste akselererte protokoller retter seg mot L-DLPFC ved bruk av eksitatorisk stimulering (dvs. høyfrekvent, eller intermitterende theta-burst-stimulering [iTBS]), antyder noe litteratur at hemmende rTMS (1 Hz) levert til høyre orbitofrontal cortex (R-OFC) kan forbedre depressive symptomer hos de som ikke klarte å svare på standard rTMS-tilnærminger. Kontinuerlig TBS (cTBS) er kjent for å ha hemmende egenskaper15, men i motsetning til standard 1 Hz-protokoller, kan den leveres på under 1 minutt. Gitt dens hemmende egenskaper og korte administrasjonstid, kan det være mulig å øke stimuleringsintensiteten utover 120 % motorisk terskel, noe som potensielt forbedrer den terapeutiske effekten, uten å redusere tolerabiliteten.

Til dags dato har det ikke vært en studie som har undersøkt gjennomførbarheten og de kliniske effektene av daglig R-OFC akselerert cTBS (acTBS) på selvmordstanker i stasjonær setting. Dette er en proof-of-concept, randomisert, sham-kontrollert pilotstudie for å undersøke gjennomførbarheten (rekruttering, retensjon, tolerabilitet) og kliniske effekter av actTBS på suicidaltenkning hos voksne innlagt på døgnavdelingen for suicidalitet.

3.0 METODOLOGI

Studere design. Målet er å rekruttere og randomisere 40 inneliggende pasienter (18-65y) med "suicidalitet" som grunn for innleggelse ved Resnick Neuropsychiatric Hospital for å motta: a) aktiv actTBS fra R-OFC eller b) sham actTBS fra R-OFC som en tilleggsintervensjon til standard døgnbehandling.

Studer spesifikke endepunkter.

Personer vil bli ufrivillig trukket tilbake hvis de opplever forverret depresjon, definert som en økning i IDS-Selvrapport fra baseline på mer enn 25 % i løpet av to påfølgende vurderinger, eller forverring av aktiv selvmordsintensjon, definert som en økning i skalaen for selvmordstanker på 25 % eller mer over to påfølgende vurderinger, eller selvmordsforsøk. I tillegg vil det å gå glipp av mer enn 10 % av behandlingsøktene på rad (dvs. 2 økter på rad) eller 20 % (dvs. 4 økter) i løpet av studieperioden også føre til seponering av studien. Forsøkspersoner vil også bli trukket tilbake hvis de ikke er i samsvar med studiespesifikke krav eller hvis de opplever et TMS-indusert anfall.

Rekruttering. Uo til 40 forsøkspersoner vil bli rekruttert fra den psykiatriske døgnavdelingen ved Resnick Nevropsykiatriske sykehus. Innlagte psykiatere vil henvise pasienter med MDD og suicidalitet til en 1-times konsultasjon med nevromodulasjonsavdelingens ansatte for å avgjøre kvalifisering. Hvis det er hensiktsmessig, vil personalet tilby pasientene en mulighet til å delta, og sette i gang samtykkeprosessen.

Det innlagte teamet som behandler den potensielle studiedeltakeren vil starte rekrutteringsprosessen, men de vil ikke innhente samtykke. Behandlende teammedlemmer kan gi potensielle emner en studiebrosjyre for å gi dem mer informasjon. De kan identifisere potensielle forskningsemner og få muntlig tillatelse fra disse potensielle emnene slik at et medlem av forskerteamet kan henvende seg til dem. Forskerteammedlemmer vil kontakte potensielle forsøkspersoner som er interessert i å høre mer om studien for å starte prosessen med informert samtykke.

Forskningsteammedlemmer vil tilby alle kvalifiserte inneliggende pasienter muligheten til å delta. Deltakelse vil være frivillig, og basert på informert, kompetent samtykke. Beslutningen om å delta vil ikke påvirke en innlagt pasients mottak av behandling eller kliniske tjenester ved Resnick Nevropsykiatriske sykehus. Forskerteammedlemmer vil informere forsøkspersoner om at de kan avslutte sin deltakelse når som helst, uten konsekvens.

Randomisering. Emner vil bli tildelt en gruppe (sham versus aktiv) tilfeldig ved hjelp av en datamaskingenerert blokkpermutasjonsordning administrert av et studieteammedlem som ikke er direkte involvert i studievurderinger eller behandling. Denne personen vil informere studieteknikeren om en unik deltakerkode som, når den legges inn i Magventure-stimulatoren ved hjelp av forskningsgrensesnittet, vil instruere teknikeren til å bruke den ene eller andre siden av spolen - og dermed avgjøre om pasienten mottar falsk eller aktiv behandling - uten at teknikeren vet hvilken side som tilsvarer hvilken behandlingsarm.

Blinding. Bare det studieteammedlemmet som er ansvarlig for randomisering vil kjenne hver deltakers gruppeoppgave (sham versus aktiv) så lenge forsøket varer. Forsøkspersoner, psykiatere og teknikere som leverer acTBS vil ikke vite hvilke behandlingspersoner som får. På slutten av alle behandlinger vil studieteamet spørre forsøkspersonene om de mener de har mottatt aktiv eller falsk behandling. Studieteamets medlemmer vil også skrive ned om de mener studiepersonene har mottatt falsk eller aktiv behandling.

Motorterskel (MT).

På den første stimuleringsdagen vil studiepsykiateren forklare prosessen med motorterskelbestemmelse, gi en enkelt testpuls til pasientens underarm for å demonstrere følelsen av TMS, og fortsette med å bestemme hver pasients unike motoriske terskel ved hjelp av enkeltpuls-TMS. Fra og med magnetspolen tangentiell til hodebunnen, ved 45 grader til den midtsagittale linjen, vil psykiateren levere overterskelenkelpulser til det motoriske kortikale området som tilsvarer abductor polllicis brevis (APB) for å sette i gang synlige tommelavbøyninger. MT er prosentandelen av stimulatorutgang som er nødvendig for å forårsake en tommelavbøyning i 5 av 10 forsøk. Denne prosessen tar vanligvis ca. 10-15 minutter og tjener til å titrere stimuleringsintensiteten for hele behandlingsforløpet.

Stimuleringsprosedyre.

Magventure Therapy System vil bli brukt til å administrere behandlingen. Magventure Therapy System (modell r30) er FDA-godkjent for alvorlig depressiv lidelse og perifer stimulering. Forsøkspersoner vil motta opptil fem økter med acTBS daglig, på påfølgende ukedager. Forsøkspersonene vil bli eskortert fra døgnavdelingen til TMS-suiten hvor en tekniker vil hilse på dem og sette opp stimuleringsøktene. Forsøkspersonene vil sitte komfortabelt i en delvis tilbakelent stol under hver økt. En Magpro X100 vil bli brukt for alle studierelaterte TMS-prosedyrer, kombinert med en CoolB60 A/P-behandlingsspole som lar administratorer levere både aktiv og falsk behandling avhengig av spolens orientering.

Sham-stimulering etterligner både den auditive (en klikkelyd) og somatosensoriske opplevelser (dvs. prikkende følelse i hodebunnen gjennom elektroder som leverer overterskelstimulering med hvert TMS-tog) assosiert med mottak av aktiv TMS. Tidligere forskning tyder på at behandlingsnaive forsøkspersoner (og til tider studiepersonell som har mottatt ekte TMS tidligere) ikke er i stand til å skille falsk fra aktiv TMS ved å bruke denne ordningen.

Accelerated Continuous Theta-Burst Stimulation (acTBS). Mellom 20-30 behandlingssesjoner vil bli administrert i løpet av studien. Studieteknikeren vil plassere spolen over Fp2-elektroden til et 10-20 internasjonalt EEG-system hårnett, for å tilnærmet stimulering av R-OFC). For de tre første behandlingene vil studiepsykiateren sette behandlingsintensiteten til 90 % MT, og gradvis øke intensiteten til 120 % MT over 20 sekunder for å maksimere toleransen. Påfølgende behandlingsøkter (behandling 4 og utover) vil begynne og forbli på 120 % MT.

Behandlingen vil skje 4-5 ganger om dagen, atskilt med et intervall på minst 45 minutter mellom øktene på påfølgende ukedager. Det er beregnet at alle studierelaterte behandlinger vil være fullført i løpet av 5-6 hverdager.

Begrunnelse for actTBS versus standarden for omsorg for MDD

Selv om standard rTMS-behandling består av daglige økter på 75 sykluser på 4 sekunder med 10Hz-stimulering etterfulgt av 26 sekunders hvile over 4-6 uker, er denne tilnærmingen upraktisk for typiske oppholdslengder på 5-10 dager. Derimot vil vår eksperimentelle actTBS-tilnærming gjøre oss i stand til å komprimere 20-30 behandlinger til 4-6 dager, slik at innlagte pasienter kan motta et komplett kur med rTMS tilleggsbehandling uten å forlenge konvensjonelle døgnopphold. Akselererte protokoller dokumentert i litteraturen tolereres godt.

Denne eksperimentelle tilnærmingen vil skille seg fra publiserte akselererte tilnærminger ved at den vil bruke acTBS i stedet for høyfrekvent eller iTBS-behandling. Dette valget kan teoretisk forbedre tolerabiliteten og sikkerheten ettersom actTBS generelt antas å være hemmende i naturen, i motsetning til både høyfrekvente og iTBS-paradigmer. Skulle denne tilnærmingen vise seg å være gunstig for å dempe symptomer på selvmordstanker som indeksert av SIDAS, kan det resultere i identifisering av en tolerabel og effektiv forsterkningsstrategi til standard døgnbehandling.

Potensielle bivirkninger. Under samtykkeprosessen vil studiepsykiateren gjennomgå vanlige bivirkninger og potensielle uønskede hendelser forbundet med mottak av enkeltpuls og repeterende TMS.

Personer som mottar TMS ved hjelp av Magventure Therapy System er underlagt samme risiko som FDA-godkjent klinisk TMS-behandling. Generelt anses TMS som trygt og godt tolerert. Det kan imidlertid gi noen bivirkninger. De kan omfatte hodepine, ubehag i hodebunnen på stedet for stimulering, prikking, spasmer eller rykninger i ansiktsmuskler eller svimmelhet. I motsetning til elektrokonvulsiv terapi (ECT), er TMS ikke assosiert med noen kognitiv svikt. Tvert imot, personer som mottar TMS viser generelt forbedret klarhet i tanke og hukommelse på kognitive tester etter stimulering. Alvorlige bivirkninger er sjeldne og kan omfatte anfall, mani, spesielt hos personer med bipolar lidelse eller hørselstap hvis det er utilstrekkelig hørselvern under behandlingen.

Forsøkspersoner som mottar enkeltpuls-TMS ved bruk av vårt forsknings- eller kliniske utstyr kan oppleve ubehag fra individuelle eller parede pulser og/eller en mindre muskelrykning under pulsen. Det er ingen risiko for anfall med enkeltpuls TMS.

Risikoer. Personer som er studert i dette prosjektet vil per definisjon oppleve selvmordstanker og/eller ha handlet på disse tankene før innleggelse. I tilfelle studieteamet blir bekymret for forverrede selvmordstanker (som definert i studiens endepunkter), vil pasientbehandlingsteamet vil bli varslet og studiedeltakelsen avsluttet.

Forsøkspersoner kan oppleve psykologisk ubehag ved å fylle ut spørreskjemaer om deres mentale helse og selvmordstanker.

Deltakelse i denne forskningen kan også utsette pasienter for potensielle brudd på konfidensialitet og personvern. Alle anstrengelser vil bli brukt for å beskytte pasientinformasjon innenfor lovens grenser. Ved å tildele en forsknings-ID som er tilordnet studierelaterte data, vil koden oppbevares i et låst skap, på et låst kontor, som kun studiepersonell har tilgang til.

Den primære risikoen ved denne behandlingsprotokollen er potensialet for manglende klinisk forbedring. Pasienter kan lide av noen svingninger eller forverring av symptomene under behandlingen. Som en sikkerhetsforanstaltning vil deltakerens symptomer overvåkes under behandlingen.

Anfallsrisiko:

Generaliserte anfall er rapportert ved bruk av rTMS i litteraturen om kliniske studier. Estimert risiko for anfall ved vanlig klinisk bruk er omtrent 1 av 30 000 behandlinger (0,003 % av behandlingene) eller 1 av 1000 pasienter (0,001 % av pasientene).

Selvmord Personer med forholdene som studeres i dette prosjektet vil per definisjon være i fare for selvmordstanker eller -handlinger. I tilfelle de forteller forskningspersonalet at de tenker på å begå selvmord eller svarer «ja» på et spørsmål om å ha selvmordstanker, vil etterforskeren stille dem ytterligere spørsmål om disse tankene. Avhengig av hvor intense disse tankene er eller hvor mye de har lyst til å skade seg selv eller andre, kan forskningspersonalet kontakte sin stasjonære lege for å diskutere disse tankene om selvskading. Etterforskeren vil fortsette med selvmordsprotokollen ved også å rapportere til IRB og alle andre nødvendige enheter.

Individuelle fordeler. Personer som deltar i studien vil motta alle acTBS-behandlinger gratis, og kan oppleve forbedret humør og suicidalitet som et resultat.

Samfunn. Resultatene som er oppnådd kan identifisere en mer effektiv og effektiv TMS-behandling for MDD, spesielt for de som er innlagt på sykehus for selvmordstanker og -handlinger.