Léčba acTBS pro hospitalizované subjekty se sebevražedností

1.0 SPECIFICKÉ CÍLE

Sebevražda je celosvětově hlavní příčinou úmrtí. Ve Spojených státech každých 13 minut někdo spáchá sebevraždu. Kromě hospitalizace v nemocnici, medikace a psychoterapie existuje jen málo léčebných postupů. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) je účinná léčba velké depresivní poruchy (MDD) a může mít terapeutický potenciál pro sebevraždu, konkrétně. Nové léčebné metody včetně zrychlené theta-burst stimulace (aTBS) umožňují komprimované léčebné doby a cykly, díky čemuž se aTBS ideálně hodí do lůžkového prostředí.

V pilotní studii zrychlené kontinuální stimulace theta-burst pro sebevražedné pacienty (ACT-SI) je naším cílem prověřit proveditelnost a terapeutický přínos přidání akcelerovaného cTBS do pravého orbitofrontálního kortexu (R-OFC) ke standardní hospitalizované léčbě. -of-koncepční, otevřená studie proveditelnosti. Hypotézou pro tuto studii je, že aktivní acTBS bude dobře tolerováno a povede k poklesu sebevražedných myšlenek během čtyř dnů léčby.

2.0 ODŮVODNĚNÍ

Sebevražda je celosvětově hlavní příčinou úmrtí. Dokonaná sebevražda významně a negativně ovlivňuje rodinnou jednotku, komunitu a společnost jedince. Výzkum zkoumající rizikové faktory naznačuje, že přístup k smrtelným prostředkům, doprovázený konkrétním záměrem a plánem, zůstává významným ukazatelem akutního rizika, zatímco sebevražedné a parasuicidální chování v anamnéze, diagnóza duševního zdraví (zejména deprese), mužské pohlaví a anamnéza zneužívání jsou běžné statické rizikové indikátory. Psychiatrické a právní intervence, včetně hospitalizace, se typicky zaměřují na omezení přístupu k smrtelným prostředkům a na co největší omezení účinku životních stresorů.

Akutně sebevražední pacienti mohou zůstat nedobrovolně na lůžkové jednotce, aby se jim dostalo psychiatrické léčby. Nicméně je málo známo o nejlepších metodách léčby sebevraždy. Kliničtí lékaři mohou k léčbě depresivních a jiných psychiatrických poruch kombinovat psychoterapii s léky, ale léčba může být zdlouhavá a často se tak vyhnou kompletní léčebné kúře v lůžkovém prostředí. Přijatelné, účinné a účinné intervence, vhodné pro krátké pobyty na lůžku, jsou velmi potřebné.

Opakovaná transkraniální magnetická stimulace (rTMS) je jednou z forem neinvazivní mozkové stimulace (NIBS), která prokázala účinnost při léčbě deprese a některé důkazy o účinnosti při suicidalitě. FDA schválená léčba velké depresivní poruchy (MDD) typicky zahrnuje jediné sezení vysokofrekvenční (10 Hz) stimulace dodávané do levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu (L-DLPFC), trvající 37,5 min denně po dobu několika týdnů. Výzkum naznačuje, že delší léčebné cykly mohou být spojeny se zlepšenou odpovědí, remisí a dobou do relapsu. Nedávno FDA schválil stimulaci theta-burst (TBS), což je nový přístup vyžadující 1-3 minuty léčby denně. Důkazy naznačují, že TBS a konvenční vysokofrekvenční léčba jsou ekvivalentní v účinnosti5. TBS by proto mohla zkrátit dobu léčby, čímž by se zvýšila kapacita přetíženého systému zdravotní péče.

Někteří výzkumníci také zkoumali účinnost rTMS a TBS dodávaných "zrychleným" způsobem. Při tomto přístupu pacient absolvuje několik sezení (v rozmezí 2–5) denně s cílem zkrátit celkovou délku léčby. Předběžné důkazy naznačují, že akcelerovaná TBS (aTBS) může zlepšit sebevražedné myšlenky4,8,9 kromě svých antidepresivních účinků8.

TBS je pravděpodobně jedinečně vhodný pro akceleraci, protože kratší stimulační sezení umožňují další sezení za den, aniž by se výrazně zvýšila zátěž péče. TBS může mít také příznivější bezpečnostní profil než konvenční rTMS10. Kromě toho studie TBS v motorickém kortexu prokazují robustnější poststimulační účinek na kortikální excitabilitu než konvenční rTMS. Zda se tyto účinky promítnou do větších terapeutických zisků, však zůstává nejasné. Bylo prokázáno, že akcelerovaný intermitentní TBS (aiTBS) vyvolal antisuicidální účinek u ambulantních pacientů s depresí bez medikace a odolných vůči léčbě. V jejich studii nedošlo k žádnému oddělení od falešné kontroly, nicméně studijní vzorek byl malý a nedostatek statistické síly spolu s vysokou mírou odezvy na placebo mohl vysvětlit pozorovaný nedostatek.

Ačkoli většina zrychlených protokolů cílí na L-DLPFC pomocí excitační stimulace (tj. vysokofrekvenční nebo intermitentní theta-burst stimulace [iTBS]), některá literatura naznačuje, že inhibiční rTMS (1 Hz) dodaná do pravé orbitofrontální kůry (R-OFC) může zlepšit depresivní symptomy u těch, kteří nereagovali na standardní přístupy rTMS. Je známo, že kontinuální TBS (cTBS) má inhibiční vlastnosti15, ale na rozdíl od standardních 1Hz protokolů může být podán za méně než 1 minutu. Vzhledem k jeho inhibičním vlastnostem a krátké době podávání může být možné zvýšit intenzitu stimulace nad 120% motorický práh, což potenciálně zvyšuje terapeutický účinek, aniž by se snížila snášenlivost.

Dosud neproběhla studie, která by zkoumala proveditelnost a klinické účinky denního R-OFC akcelerovaného cTBS (acTBS) na sebevražedné myšlenky v nemocničním prostředí. Toto je proof-of-concept, randomizovaná, falešně kontrolovaná pilotní studie, která zkoumá proveditelnost (nábor, retence, snášenlivost) a klinické účinky acTBS na sebevražedné myšlení u dospělých přijatých na lůžkovou jednotku pro sebevraždu.

3.0 METODIKA

Studovat design. Cílem je získat a randomizovat 40 hospitalizovaných pacientů (18-65 let) se "sebevraždou" jako důvodem pro přijetí do Neuropsychiatrické nemocnice Resnick, aby obdrželi: a) aktivní acTBS R-OFC nebo b) falešné acTBS R-OFC as doplňková intervence ke standardní lůžkové léčbě.

Koncové body specifické pro studii.

Subjekty budou nedobrovolně staženy, pokud zaznamenají zhoršení deprese, definované jako zvýšení IDS-Self Report od výchozí hodnoty o více než 25 % během dvou po sobě jdoucích hodnocení, nebo zhoršení aktivního sebevražedného úmyslu, definovaného jako zvýšení stupnice atributů sebevražedných představ o 25 %. nebo více než dvě po sobě jdoucí hodnocení nebo pokus o sebevraždu. Kromě toho vynechání více než 10 % léčebných sezení po sobě (tj. 2 sezení za sebou) nebo 20 % (tj. 4 sezení) během studijního období také povede k přerušení studie. Subjekty budou také vyřazeny, pokud nebudou v souladu se specifickými požadavky studie nebo pokud u nich dojde k záchvatu vyvolanému TMS.

Nábor. Z psychiatrické lůžkové jednotky v Neuropsychiatrické nemocnici Resnick bude přijato až 40 subjektů. Lůžkoví psychiatři doporučí pacienty s MDD a suicidalitou na hodinovou konzultaci s pracovníky oddělení neuromodulace, aby určili způsobilost. Pokud je to vhodné, personál nabídne pacientům příležitost k účasti a zahájí proces souhlasu.

Lůžkový tým ošetřující potenciálního účastníka studie zahájí náborový proces, nezíská však souhlas. Členové ošetřujícího týmu mohou potenciálním subjektům poskytnout studijní brožuru, která jim poskytne více informací. Mohou identifikovat potenciální výzkumné subjekty a získat od těchto potenciálních subjektů ústní svolení, aby je člen výzkumného týmu oslovil. Členové výzkumného týmu budou kontaktovat potenciální subjekty, které mají zájem dozvědět se více o studii, aby zahájili proces informovaného souhlasu.

Členové výzkumného týmu nabídnou všem způsobilým hospitalizovaným možnost zúčastnit se. Účast bude dobrovolná a založená na informovaném a způsobilém souhlasu. Rozhodnutí o účasti neovlivní příjem léčby nebo klinických služeb hospitalizovaných pacientů v Neuropsychiatrické nemocnici Resnick. Členové výzkumného týmu budou subjekty informovat, že mohou svou účast kdykoli bez následků ukončit.

Randomizace. Subjekty budou přiřazeny do skupiny (falešné versus aktivní) náhodně pomocí počítačem generovaného schématu blokové permutace řízeného členem studijního týmu, který se přímo nepodílí na hodnocení studie nebo léčbě. Tato osoba sdělí technikovi studie jedinečný kód účastníka, který po zadání do stimulátoru Magventure pomocí jeho výzkumného rozhraní nařídí technikovi, aby použil jednu nebo druhou stranu cívky – a tím určí, zda pacient dostává simulovanou nebo aktivní léčbu – aniž by technik věděl, která strana odpovídá kterému léčebnému rameni.

Oslepující. Pouze člen studijního týmu odpovědný za randomizaci bude znát skupinové přiřazení každého účastníka (falešné versus aktivní) po dobu trvání studie. Subjekty, psychiatři a technici poskytující acTBS nebudou vědět, které subjekty léčby dostávají. Na konci všech léčeb se studijní tým zeptá subjektů, zda se domnívají, že dostali aktivní nebo předstíranou léčbu. Členové studijního týmu také zapíší, zda se domnívají, že studijní subjekty dostávaly falešnou nebo aktivní léčbu.

Práh motoru (MT).

První den stimulace studijní psychiatr vysvětlí proces stanovení motorického prahu, poskytne jeden testovací puls na předloktí pacienta, aby demonstroval pocit TMS, a přistoupí ke stanovení jedinečného motorického prahu každého pacienta pomocí jednopulzní TMS. Počínaje magnetickou cívkou tangenciálně k pokožce hlavy, pod úhlem 45 stupňů ke střední sagitální linii, bude psychiatr vydávat jednotlivé nadprahové pulsy do motorické kortikální oblasti odpovídající abductor polllicis brevis (APB), aby zahájil viditelné vychýlení palce. MT je procento výstupu stimulátoru potřebné k vychýlení palce v 5 z 10 pokusů. Tento proces obvykle trvá přibližně 10-15 minut a slouží k titraci intenzity stimulace po celou dobu léčby.

Postup stimulace.

K podávání léčby bude použit Magventure Therapy System. Magventure Therapy System (model r30) je schválen FDA pro depresivní poruchu a periferní stimulaci. Subjekty obdrží až pět sezení acTBS denně v po sobě jdoucích pracovních dnech. Subjekty budou odvedeny z lůžkové jednotky do TMS apartmá, kde je technik přivítá a připraví stimulační sezení. Subjekty budou po dobu každého sezení pohodlně sedět na polosklopném křesle. Magpro X100 bude použit pro všechny TMS procedury související se studiem, spojený s CoolB60 A/P léčebnou spirálkou, která správcům umožňuje poskytovat aktivní i simulovanou léčbu v závislosti na orientaci spirálky.

Falešná stimulace napodobuje jak sluchové (klepání) tak somatosenzorické zážitky (tj. pocit mravenčení na pokožce hlavy prostřednictvím elektrod, které poskytují nadprahovou stimulaci s každým vlakem TMS) spojené s příjmem aktivního TMS. Předchozí výzkumy naznačují, že subjekty dosud neléčené (a někdy i studijní personál, který v minulosti dostal skutečnou TMS) nejsou pomocí tohoto uspořádání schopni rozlišit falešné od aktivního TMS.

Accelerated Continuous Theta-Burst Stimulation (acTBS). V průběhu studie bude provedeno 20-30 léčebných sezení. Studijní technik umístí cívku přes Fp2 elektrodu vlasové síťky systému 10-20 International EEG, aby přiblížil stimulaci R-OFC). U prvních tří léčeb nastaví studijní psychiatr intenzitu léčby na 90 % MT a postupně během 20 sekund zvyšuje intenzitu na 120 % MT, aby se maximalizovala snášenlivost. Následná léčebná sezení (léčba 4 a dále) začnou a zůstanou na 120 % MT.

Ošetření bude probíhat 4-5krát denně, s intervalem alespoň 45 minut mezi sezeními v po sobě jdoucích dnech v týdnu. Odhaduje se, že veškerá léčba související se studií bude dokončena za 5–6 pracovních dnů.

Odůvodnění pro acTBS versus standard péče o MDD

Ačkoli standardní léčba rTMS sestává z denních sezení 75 cyklů po 4 sekundách 10Hz stimulace následovaných 26 sekundami odpočinku po dobu 4-6 týdnů, tento přístup je nepraktický pro typické délky pobytu 5-10 dní. Naproti tomu náš experimentální přístup acTBS nám umožní komprimovat 20-30 ošetření do 4-6 dnů, což umožňuje hospitalizovaným pacientům podstoupit celou kúru doplňkové terapie rTMS bez prodlužování konvenčních hospitalizací. Zrychlené protokoly dokumentované v literatuře jsou dobře tolerovány.

Tento experimentální přístup se bude lišit od publikovaných zrychlených přístupů v tom, že bude používat acTBS spíše než vysokofrekvenční nebo iTBS léčbu. Tato volba by teoreticky mohla zvýšit snášenlivost a bezpečnost, protože acTBS se obecně považuje za inhibiční, na rozdíl od vysokofrekvenčního a iTBS paradigmatu. Pokud by se tento přístup ukázal jako prospěšný při zmírňování příznaků sebevražedných myšlenek podle indexu SIDAS, může vést k identifikaci snesitelné a účinné augmentační strategie ke standardní lůžkové péči.

Potenciální vedlejší účinky. Během procesu souhlasu psychiatr studie zhodnotí běžné vedlejší účinky a potenciální nežádoucí účinky spojené s podáváním jednorázového a opakovaného TMS.

Subjekty, které dostávají TMS pomocí Magventure Therapy System, podléhají stejným rizikům jako klinická léčba TMS schválená FDA. Obecně je TMS považován za bezpečný a dobře tolerovaný. Může však způsobit některé vedlejší účinky. Mohou zahrnovat bolesti hlavy, nepohodlí pokožky hlavy v místě stimulace, brnění, křeče nebo záškuby obličejových svalů nebo závratě. Na rozdíl od elektrokonvulzivní terapie (ECT) není TMS spojena s žádnou kognitivní poruchou. Naopak lidé, kteří dostávají TMS, obecně prokazují zlepšenou jasnost myšlení a paměti v poststimulačních kognitivních testech. Závažné nežádoucí účinky jsou vzácné a mohou zahrnovat záchvaty, mánii, zejména u lidí s bipolární poruchou nebo ztrátou sluchu, pokud není během léčby zajištěna dostatečná ochrana sluchu.

Subjekty, které dostávají TMS s jedním pulzem pomocí našeho výzkumného nebo klinického zařízení, mohou pociťovat nepohodlí z jednotlivých nebo párových pulzů a/nebo drobné svalové záškuby během pulzu. U jednopulzní TMS nehrozí žádné riziko záchvatu.

Rizika. Jednotlivci studovaní v tomto projektu budou podle definice pociťovat sebevražedné myšlenky a/nebo na základě těchto myšlenek jednali před přijetím. bude oznámeno a účast na studiu ukončena.

Subjekty mohou pociťovat psychické nepohodlí vyplňováním dotazníků o svém duševním zdraví a sebevražedných myšlenkách.

Účast v tomto výzkumu může také vystavit pacienty potenciálnímu porušení důvěrnosti a soukromí. Vynaložíme veškeré úsilí k ochraně informací o pacientech v mezích zákona. Přidělením výzkumného ID, které je přiřazeno k datům souvisejícím se studiem, jehož kód bude uchováván v uzamčené skříni, v uzamčené kanceláři, do které má přístup pouze studijní personál.

Primárním rizikem tohoto léčebného protokolu je možnost nedostatečného klinického zlepšení. Subjekty mohou trpět určitými výkyvy nebo zhoršením symptomů během léčby. Z bezpečnostních důvodů budou symptomy účastníků během léčby sledovány.

Rizika záchvatů:

V literatuře o klinických studiích byly při použití rTMS hlášeny generalizované záchvaty. Odhadované riziko záchvatu při běžném klinickém použití je přibližně 1 z 30 000 ošetření (0,003 % ošetření) nebo 1 z 1 000 pacientů (0,001 % pacientů).

Sebevražda Jednotlivci s podmínkami studovanými v tomto projektu budou podle definice ohroženi sebevražednými myšlenkami nebo činy. V případě, že výzkumnému personálu řeknou, že přemýšlejí o sebevraždě, nebo odpoví „ano“ na otázku o myšlenkách na sebevraždu, vyšetřovatel jim položí další otázky týkající se těchto myšlenek. V závislosti na tom, jak intenzivní jsou tyto myšlenky nebo jak moc mají chuť ublížit sobě nebo ostatním, mohou výzkumní pracovníci kontaktovat svého lůžkového lékaře, aby tyto myšlenky na sebepoškozování probrali. Vyšetřovatel bude pokračovat v protokolu o sebevraždě tak, že bude hlásit také IRB a všem dalším nezbytným subjektům.

Výhody Individuální. Jednotlivci účastnící se studie dostanou všechny léčby acTBS zdarma a v důsledku toho mohou zaznamenat lepší náladu a sebevražednost.

Společnost. Získané výsledky mohou identifikovat účinnější a účinnější léčbu TMS pro MDD, zejména pro ty, kteří jsou hospitalizováni kvůli sebevražedným myšlenkám a činům.