Trattamento actTBS per soggetti ricoverati con suicidalità

1.0 OBIETTIVI SPECIFICI

Il suicidio è una delle principali cause di morte in tutto il mondo. Negli Stati Uniti qualcuno si suicida ogni 13 minuti. Esistono pochi trattamenti a parte il ricovero ospedaliero, i farmaci e la psicoterapia. La stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) è un trattamento efficace per il disturbo depressivo maggiore (MDD) e può contenere un potenziale terapeutico per il suicidio, in particolare. I nuovi metodi di trattamento, tra cui la stimolazione theta-burst accelerata (aTBS), consentono tempi e corsi di trattamento compressi, rendendo l'aTBS ideale per un ambiente ospedaliero.

Nello studio pilota sulla stimolazione theta-burst continua accelerata per i pazienti suicidari (ACT-SI), il nostro obiettivo è esaminare la fattibilità e il vantaggio terapeutico dell'aggiunta di cTBS accelerato alla corteccia orbitofrontale destra (R-OFC) al trattamento ospedaliero standard in una prova -of-concept, studio di fattibilità in aperto. L'ipotesi per questo studio è che l'actTBS attivo sarà ben tollerato e porterà a una diminuzione dell'ideazione suicidaria in quattro giorni di trattamento.

2.0 RAZIONALE

Il suicidio è una delle principali cause di morte in tutto il mondo. Il suicidio completato in modo significativo e negativo influisce sull'unità familiare, sulla comunità e sulla società dell'individuo. La ricerca che esamina i fattori di rischio suggerisce che l'accesso a mezzi letali, accompagnato da un intento e un piano specifici, rimangono indicatori significativi di rischio acuto, mentre una storia di comportamenti suicidari e parasuicidari, diagnosi di salute mentale (in particolare depressione), genere maschile e storia di abuso sono indicatori di rischio statici comuni. Gli interventi psichiatrici e legali, compreso il ricovero ospedaliero, in genere si concentrano sulla limitazione dell'accesso a mezzi letali e sull'attenuazione dell'effetto dei fattori di stress della vita, nella massima misura possibile.

I pazienti con tendenze suicide acute possono rimanere involontariamente in un'unità di degenza per ricevere cure psichiatriche. Tuttavia, si sa poco sui metodi migliori per trattare il suicidio. I medici possono combinare la psicoterapia con i farmaci per trattare la depressione e altri disturbi psichiatrici sottostanti, ma il trattamento può essere lungo, spesso evitando cicli di trattamento completi in ambiente ospedaliero. Sono assolutamente necessari interventi accettabili, efficaci ed efficienti, adatti a brevi degenze.

La stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) è una forma di stimolazione cerebrale non invasiva (NIBS) che ha dimostrato efficacia nel trattamento della depressione e alcune prove di efficacia per il suicidio. Il trattamento approvato dalla FDA per il disturbo depressivo maggiore (MDD) prevede in genere una singola sessione di stimolazione ad alta frequenza (10 Hz) erogata alla corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra (L-DLPFC), della durata di 37,5 minuti al giorno per diverse settimane. La ricerca suggerisce che cicli di trattamento più lunghi possono essere associati a una migliore risposta, remissione e tempo alla ricaduta. Più recentemente, la FDA ha approvato la stimolazione theta-burst (TBS), un nuovo approccio che richiede 1-3 minuti di trattamento al giorno. L'evidenza suggerisce che la TBS e il trattamento convenzionale ad alta frequenza sono equivalenti in termini di efficacia5. TBS potrebbe quindi abbreviare i tempi di trattamento, migliorando la capacità di un sistema sanitario sovraccaricato.

Alcuni ricercatori hanno anche esaminato l'efficacia di rTMS e TBS forniti in modo "accelerato". In questo approccio un paziente riceve diverse sessioni (che vanno da 2-5) al giorno con l'obiettivo di comprimere la durata complessiva del trattamento. Prove preliminari suggeriscono che la TBS accelerata (aTBS) può migliorare l'ideazione suicidaria4,8,9 oltre ai suoi effetti antidepressivi8.

La TBS è senza dubbio adatta in modo univoco all'accelerazione, poiché sessioni di stimolazione più brevi consentono sessioni aggiuntive al giorno, senza aumentare significativamente l'onere dell'assistenza. La TBS può anche avere un profilo di sicurezza più favorevole rispetto alla rTMS10 convenzionale. Inoltre, gli studi TBS nella corteccia motoria dimostrano un effetto post-stimolazione più robusto sull'eccitabilità corticale rispetto alla rTMS convenzionale. Se questi effetti si traducano in maggiori guadagni terapeutici, tuttavia, rimane indeterminato. È stato dimostrato che la TBS intermittente accelerata (aiTBS) ha prodotto un effetto antisuicida in pazienti ambulatoriali depressi resistenti al trattamento e privi di farmaci. Nel loro studio, non c'era separazione dal controllo fittizio, tuttavia, il campione dello studio era piccolo e la mancanza di potere statistico insieme a un alto tasso di risposta al placebo potrebbe spiegare la mancanza di differenza osservata.

Sebbene la maggior parte dei protocolli accelerati prenda di mira la L-DLPFC utilizzando la stimolazione eccitatoria (ad es. stimolazione theta-burst [iTBS] ad alta frequenza o intermittente), alcune pubblicazioni suggeriscono che la rTMS inibitoria (1 Hz) erogata alla corteccia orbitofrontale destra (R-OFC) può migliorare i sintomi depressivi in ​​coloro che non hanno risposto agli approcci rTMS standard. È noto che la TBS continua (cTBS) ha proprietà inibitorie15 ma, a differenza dei protocolli standard a 1 Hz, può essere erogata in meno di 1 minuto. Date le sue proprietà inibitorie e il breve tempo di somministrazione, potrebbe essere possibile aumentare l'intensità della stimolazione oltre la soglia motoria del 120%, potenziando potenzialmente l'effetto terapeutico, senza diminuire la tollerabilità.

Ad oggi, non è stato uno studio che abbia esaminato la fattibilità e gli effetti clinici della cTBS accelerata giornaliera con R-OFC (acTBS) sull'ideazione suicidaria in ambito ospedaliero. Si tratta di uno studio pilota proof-of-concept, randomizzato, controllato da sham per esaminare la fattibilità (reclutamento, conservazione, tollerabilità) e gli effetti clinici dell'acTBS sul pensiero suicidario negli adulti ricoverati nell'unità di degenza per suicidalità.

3.0 METODOLOGIA

Progettazione dello studio. L'obiettivo è reclutare e randomizzare 40 pazienti ricoverati (18-65 anni) con "suicidalità" come motivo di ricovero presso l'Ospedale Neuropsichiatrico di Resnick per ricevere: a) actTBS attivo dell'R-OFC ob) sham actTBS dell'R-OFC come un intervento aggiuntivo al trattamento ospedaliero standard.

Studiare gli endpoint specifici.

I soggetti verranno ritirati involontariamente se manifestano un peggioramento della depressione, definito come un aumento dell'IDS-Self Report rispetto al basale di oltre il 25% durante due valutazioni consecutive, o un peggioramento dell'intento suicidario attivo, definito come un aumento della scala degli attributi di ideazione suicidaria del 25% o più in due valutazioni consecutive o tentato suicidio. Inoltre, anche la perdita di più del 10% delle sessioni di trattamento consecutivamente (ovvero 2 sessioni di fila) o del 20% (ovvero 4 sessioni) durante il periodo di studio comporterà l'interruzione dello studio. I soggetti verranno ritirati anche se non sono conformi ai requisiti specifici dello studio o se subiscono un attacco indotto da TMS.

Reclutamento. Da Uo a 40 soggetti saranno reclutati dall'unità di degenza psichiatrica presso l'ospedale neuropsichiatrico di Resnick. Gli psichiatri ospedalieri indirizzeranno i pazienti con MDD e suicidalità per una consultazione di 1 ora con il personale della divisione di neuromodulazione per determinare l'idoneità. Se idoneo, il personale offrirà ai pazienti l'opportunità di partecipare e avvierà il processo di consenso.

Il team ospedaliero che cura il potenziale partecipante allo studio avvierà il processo di reclutamento, tuttavia, non otterrà il consenso. I membri del team di cura possono fornire ai potenziali Soggetti una brochure dello studio per fornire loro maggiori informazioni. Possono identificare potenziali soggetti di ricerca e ottenere il permesso verbale da questi potenziali soggetti affinché un membro del gruppo di ricerca li avvicini. I membri del team di ricerca contatteranno i potenziali soggetti interessati a saperne di più sullo studio per avviare il processo di consenso informato.

I membri del team di ricerca offriranno a tutti i pazienti ricoverati idonei la possibilità di partecipare. La partecipazione sarà volontaria e basata su un consenso informato e capace. La decisione di partecipare non influirà sul ricevimento di cure o servizi clinici da parte di pazienti ricoverati presso l'ospedale neuropsichiatrico di Resnick. I membri del gruppo di ricerca informeranno i soggetti che possono interrompere la loro partecipazione in qualsiasi momento, senza conseguenze.

Randomizzazione. I soggetti verranno assegnati a un gruppo (fittizio contro attivo) in modo casuale da uno schema di permutazione a blocchi generato dal computer gestito da un membro del team di studio non direttamente coinvolto nelle valutazioni o nel trattamento dello studio. Questa persona informerà il tecnico dello studio di un codice partecipante univoco che, una volta inserito nello stimolatore Magventure utilizzando la sua interfaccia di ricerca, indirizzerà il tecnico a utilizzare un lato o l'altro della bobina, determinando così se il paziente riceve un trattamento fittizio o attivo. senza che il tecnico sappia quale lato corrisponde a quale braccio di trattamento.

Accecante. Solo il membro del team di studio responsabile della randomizzazione conoscerà l'assegnazione del gruppo di ciascun partecipante (fittizio contro attivo) per la durata dello studio. Soggetti, psichiatri e tecnici che erogano actTBS non sapranno quale trattamento ricevono i soggetti. Alla fine di tutti i trattamenti, il team dello studio chiederà ai soggetti se ritengono di aver ricevuto un trattamento attivo o fittizio. I membri del team di studio scriveranno anche se ritengono che i soggetti dello studio abbiano ricevuto un trattamento fittizio o attivo.

Soglia motoria (MT).

Il primo giorno di stimolazione, lo psichiatra dello studio spiegherà il processo di determinazione della soglia motoria, fornirà un singolo impulso di prova all'avambraccio del paziente per dimostrare la sensazione di TMS e procederà a determinare la soglia motoria unica di ciascun paziente utilizzando TMS a impulso singolo. Partendo dalla bobina magnetica tangente al cuoio capelluto, a 45 gradi rispetto alla linea mediosagittale, lo psichiatra invierà singoli impulsi soprasoglia all'area corticale motoria corrispondente all'abduttore polllicis brevis (APB) per avviare le deflessioni visibili del pollice. L'MT è la percentuale di uscita dello stimolatore necessaria per provocare una deflessione del pollice in 5 prove su 10. Questo processo richiede in genere circa 10-15 minuti e serve a titolare l'intensità di stimolazione per l'intero ciclo di trattamento.

Procedura di stimolazione.

Il sistema di terapia Magventure verrà utilizzato per somministrare il trattamento. Il sistema di terapia Magventure (modello r30) è approvato dalla FDA per il disturbo depressivo maggiore e la stimolazione periferica. I soggetti riceveranno fino a cinque sessioni di acTBS al giorno, nei giorni feriali consecutivi. I soggetti saranno scortati dall'unità di degenza alla suite TMS dove un tecnico li saluterà e organizzerà le sessioni di stimolazione. I soggetti siederanno comodamente su una sedia semi-reclinata per la durata di ogni sessione. Verrà utilizzato un Magpro X100 per tutte le procedure TMS correlate allo studio, insieme a una bobina di trattamento CoolB60 A/P che consente agli amministratori di erogare sia il trattamento attivo che quello fittizio a seconda dell'orientamento della bobina.

La stimolazione fittizia imita sia le esperienze uditive (un ticchettio) che quelle somatosensoriali (es. sensazione di formicolio sul cuoio capelluto attraverso elettrodi che forniscono stimolazione soprasoglia con ogni treno TMS) associato alla ricezione di TMS attivo. Ricerche precedenti suggeriscono che i soggetti naïve al trattamento (e talvolta il personale dello studio che ha ricevuto una vera TMS in passato) non sono in grado di distinguere la TMS fittizia dalla TMS attiva utilizzando questa disposizione.

Stimolazione theta-burst continua accelerata (acTBS). Nel corso dello studio verranno somministrate tra le 20 e le 30 sessioni di trattamento. Il tecnico dello studio posizionerà la bobina sopra l'elettrodo Fp2 di una retina per capelli del sistema EEG internazionale 10-20, per approssimare la stimolazione dell'R-OFC). Per i primi tre trattamenti, lo psichiatra dello studio imposterà l'intensità del trattamento al 90% MT e aumenterà gradualmente l'intensità al 120% MT nell'arco di 20 secondi per massimizzare la tollerabilità. Le successive sessioni di trattamento (dal trattamento 4 in poi) inizieranno e rimarranno al 120% MT.

Il trattamento avverrà 4-5 volte al giorno, separati da un intervallo di almeno 45 minuti tra le sessioni nei giorni feriali consecutivi. Si stima che tutti i trattamenti correlati allo studio saranno completati in 5-6 giorni feriali.

Giustificazione per acTBS rispetto allo standard di cura per MDD

Sebbene il trattamento rTMS standard consista in sessioni giornaliere di 75 cicli di 4 secondi di stimolazione a 10 Hz seguiti da 26 secondi di riposo nell'arco di 4-6 settimane, questo approccio non è pratico per periodi di permanenza tipici di 5-10 giorni. Al contrario, il nostro approccio sperimentale actTBS ci consentirà di comprimere 20-30 trattamenti in 4-6 giorni, consentendo ai pazienti ricoverati di ricevere un ciclo completo di terapia aggiuntiva rTMS senza allungare i ricoveri convenzionali. I protocolli accelerati documentati in letteratura sono ben tollerati.

Questo approccio sperimentale differirà dagli approcci accelerati pubblicati in quanto utilizzerà l'acTBS piuttosto che il trattamento ad alta frequenza o iTBS. Questa scelta potrebbe teoricamente migliorare la tollerabilità e la sicurezza poiché si ritiene generalmente che l'acTBS sia di natura inibitoria, al contrario dei paradigmi ad alta frequenza e iTBS. Se questo approccio dovesse rivelarsi utile nel mitigare i sintomi dell'ideazione suicidaria come indicizzato dal SIDAS, potrebbe portare all'identificazione di una strategia di aumento tollerabile ed efficace per l'assistenza ospedaliera standard.

Potenziali effetti collaterali. Durante il processo di consenso, lo psichiatra dello studio esaminerà gli effetti collaterali comuni e i potenziali eventi avversi associati alla ricezione di TMS a impulso singolo e ripetitivo.

I soggetti che ricevono TMS utilizzando il sistema Magventure Therapy sono soggetti agli stessi rischi del trattamento TMS clinico approvato dalla FDA. In generale, la TMS è considerata sicura e ben tollerata. Tuttavia, può causare alcuni effetti collaterali. Possono includere mal di testa, fastidio al cuoio capelluto nel sito di stimolazione, formicolio, spasmi o contrazioni dei muscoli facciali o stordimento. A differenza della terapia elettroconvulsivante (ECT), la TMS non è associata ad alcun deterioramento cognitivo. Al contrario, le persone che ricevono TMS generalmente dimostrano una maggiore chiarezza di pensiero e memoria nei test cognitivi post-stimolazione. Gli effetti collaterali gravi sono rari e possono includere convulsioni, mania, in particolare nelle persone con disturbo bipolare o perdita dell'udito, se durante il trattamento non è presente una protezione dell'udito inadeguata.

I soggetti che ricevono TMS a impulso singolo utilizzando il nostro dispositivo di ricerca o clinico possono avvertire disagio a causa degli impulsi singoli o accoppiati e/o una contrazione muscolare minore durante l'impulso. Non vi è alcun rischio di convulsioni con TMS a impulso singolo.

Rischi. Gli individui studiati in questo progetto sperimenteranno, per definizione, pensieri suicidari e/o avranno agito in base a questi pensieri prima del ricovero Nel caso in cui il team di studio cresca preoccupato per il peggioramento dell'ideazione suicidaria (come definito negli endpoint dello studio), il team di trattamento ospedaliero verrà notificato e la partecipazione allo studio verrà interrotta.

I soggetti possono provare disagio psicologico completando questionari sulla loro salute mentale e ideazione suicidaria.

La partecipazione a questa ricerca può anche esporre i pazienti a potenziali violazioni della riservatezza e della privacy. Ogni sforzo sarà utilizzato per proteggere le informazioni dei pazienti entro i limiti della legge. Assegnando un ID di ricerca assegnato ai dati relativi allo studio, il cui codice verrà conservato in un armadio chiuso a chiave, in un ufficio chiuso a chiave, a cui ha accesso solo il personale dello studio.

Il rischio principale di questo protocollo di trattamento è la potenziale mancanza di miglioramento clinico. I soggetti possono subire fluttuazioni o peggioramento dei sintomi durante il trattamento. Come precauzione di sicurezza, i sintomi dei partecipanti saranno monitorati durante il loro trattamento.

Rischi di sequestro:

Convulsioni generalizzate sono state riportate con l'uso di rTMS nella letteratura degli studi clinici. Il rischio stimato di convulsioni durante l'uso clinico ordinario è di circa 1 su 30.000 trattamenti (0,003% dei trattamenti) o 1 su 1000 pazienti (0,001% dei pazienti).

Suicidio Gli individui con le condizioni studiate in questo progetto saranno, per definizione, a rischio di pensieri o azioni suicidarie. Nel caso in cui dicano al personale di ricerca che stanno pensando di suicidarsi o rispondano "sì" a una domanda sull'avere pensieri suicidi, l'investigatore porrà loro ulteriori domande su questi pensieri. A seconda di quanto siano intensi questi pensieri o di quanto vogliano fare del male a se stessi o agli altri, il personale di ricerca può contattare il proprio medico ospedaliero per discutere di questi pensieri di autolesionismo. L'investigatore procederà con il protocollo di suicidio riferendo anche all'IRB e a tutte le altre entità necessarie.

Vantaggi Individuale. Gli individui che partecipano allo studio riceveranno tutti i trattamenti actTBS gratuitamente e, di conseguenza, potrebbero sperimentare un miglioramento dell'umore e suicidalità.

Società. I risultati ottenuti possono identificare un trattamento TMS più efficiente ed efficace per MDD, in particolare per quelli ricoverati per ideazione e azioni suicidarie.