acTBS-behandling til indlagte forsøgspersoner med suicidalitet

1.0 SPECIFIKKE MÅL

Selvmord er en førende dødsårsag på verdensplan. I USA begår nogen selvmord hvert 13. minut. Der findes få behandlinger bortset fra hospitalsindlæggelse, medicin og psykoterapi. Gentagen transkraniel magnetisk stimulation (rTMS) er en effektiv behandling af svær depressiv lidelse (MDD), og kan specifikt rumme terapeutisk potentiale for suicidalitet. Nye behandlingsmetoder, herunder accelereret theta-burst-stimulering (aTBS), muliggør komprimerede behandlingstider og -forløb, hvilket gør aTBS ideelt egnet til et indlagt miljø.

I den accelererede kontinuerlige theta-burst-stimulering for suicidale indlagte patienter (ACT-SI) pilotundersøgelse er vores mål at undersøge gennemførligheden og den terapeutiske fordel ved at tilføje accelereret cTBS til den højre orbitofrontale cortex (R-OFC) til standard døgnbehandling i et bevis -of-concept, open-label feasibility-undersøgelse. Hypotesen for denne undersøgelse er, at aktiv acTBS vil blive veltolereret og føre til et fald i selvmordstanker over fire behandlingsdage.

2.0 RATIONALE

Selvmord er en førende dødsårsag på verdensplan. Fuldført selvmord påvirker i væsentlig grad og negativt individets familieenhed, samfund og samfund. Forskning, der undersøger risikofaktorer, tyder på, at adgang til dødelige midler, ledsaget af en specifik hensigt og plan forbliver væsentlige indikatorer for akut risiko, mens en historie med selvmords- og parasuicidal adfærd, mental sundhed diagnose (især depression), mandligt køn og historie med misbrug er almindelige statiske risikoindikatorer. Psykiatriske og juridiske indgreb, herunder døgnindlæggelse, fokuserer typisk på at begrænse adgangen til dødelige midler og afsløre effekten af ​​stressfaktorer i livet i videst muligt omfang.

Akutte suicidale patienter kan forblive ufrivilligt på en indlagt afdeling for at modtage psykiatrisk behandling. Ikke desto mindre er lidt kendt om de bedste metoder til at behandle suicidalitet. Klinikere kan kombinere psykoterapi med medicin til behandling af depressive og andre underliggende psykiatriske lidelser, men behandlingen kan være langvarig, og ofte undgår fuld behandlingsforløb i den indlagte indstilling. Der er hårdt brug for acceptable, effektive og effektive interventioner, der er velegnede til korte indlæggelser.

Gentagen transkraniel magnetisk stimulation (rTMS) er en form for ikke-invasiv hjernestimulering (NIBS), der har vist effektivitet i behandlingen af ​​depression og nogle beviser for effektivitet for suicidalitet. FDA godkendt behandling for svær depressiv lidelse (MDD) involverer typisk en enkelt session med højfrekvent (10 Hz) stimulation leveret til venstre dorsolaterale præfrontale cortex (L-DLPFC), der varer 37,5 minutter om dagen over flere uger. Forskning tyder på, at længere behandlingsforløb kan være forbundet med forbedret respons, remission og tid til tilbagefald. For nylig godkendte FDA theta-burst stimulation (TBS), en ny tilgang, der kræver 1-3 minutters behandling om dagen. Beviser tyder på, at TBS og konventionel højfrekvent behandling er ækvivalente i effektivitet5. TBS kunne derfor forkorte behandlingstiden, hvilket øger kapaciteten i et overbebyrdet sundhedsvæsen.

Nogle efterforskere har også undersøgt effektiviteten af ​​rTMS og TBS leveret på en "accelereret" måde. I denne tilgang modtager en patient flere sessioner (fra 2-5) om dagen med det formål at komprimere den samlede behandlingslængde. Foreløbige beviser tyder på, at accelereret TBS (aTBS) kan forbedre selvmordstanker4,8,9 bortset fra dets antidepressive virkning8.

TBS er uden tvivl unikt velegnet til acceleration, da kortere stimuleringssessioner tillader yderligere sessioner om dagen uden at øge plejebyrden markant. TBS kan også have en mere gunstig sikkerhedsprofil end konventionel rTMS10. Desuden viser TBS-undersøgelser i den motoriske cortex en mere robust post-stimuleringseffekt på kortikal excitabilitet end konventionel rTMS. Hvorvidt disse virkninger udmønter sig i større terapeutiske gevinster, er dog stadig uafklaret. Det blev vist, at accelereret intermitterende TBS (aiTBS) gav en antisuicidal effekt hos medicinfrie, behandlingsresistente deprimerede ambulante patienter. I deres undersøgelse var der ingen adskillelse fra falsk kontrol, men undersøgelsesprøven var lille, og mangel på statistisk styrke sammen med en høj placebo-responsrate kunne forklare den observerede mangelforskel.

Selvom de fleste accelererede protokoller er målrettet mod L-DLPFC ved hjælp af excitatorisk stimulation (dvs. højfrekvent eller intermitterende theta-burst-stimulering [iTBS]), tyder noget litteratur på, at hæmmende rTMS (1 Hz) leveret til den højre orbitofrontale cortex (R-OFC) kan forbedre depressive symptomer hos dem, der ikke reagerede på standard rTMS-tilgange. Kontinuerlig TBS (cTBS) er kendt for at have hæmmende egenskaber15, men i modsætning til standard 1 Hz-protokoller kan den leveres på under 1 minut. På grund af dets hæmmende egenskaber og korte administrationstid kan det være muligt at øge stimuleringsintensiteten ud over 120 % motorisk tærskel, hvilket potentielt forbedrer den terapeutiske effekt uden at forringe tolerabiliteten.

Til dato har det ikke været et studie, der har undersøgt gennemførligheden og de kliniske effekter af daglig R-OFC accelereret cTBS (acTBS) på selvmordstanker i indlæggelsesmiljøet. Dette er en proof-of-concept, randomiseret, sham-kontrolleret pilotundersøgelse for at undersøge gennemførligheden (rekruttering, fastholdelse, tolerabilitet) og kliniske effekter af acTBS på selvmordstanker hos voksne indlagt på den indlagte afdeling for suicidalitet.

3.0 METODOLOGI

Studere design. Formålet er at rekruttere og randomisere 40 indlagte patienter (18-65 år) med "suicidalitet" som grund til indlæggelse på Resnick Neuropsykiatrisk Hospital for at modtage: a) aktiv actTBS fra R-OFC eller b) sham-acTBS fra R-OFC som en tilføjelsesintervention til standard døgnbehandling.

Undersøg specifikke endepunkter.

Forsøgspersoner vil ufrivilligt blive trukket tilbage, hvis de oplever forværret depression, defineret som en stigning i IDS-Selvrapportering fra baseline på mere end 25 % i løbet af to på hinanden følgende vurderinger, eller forværring af aktiv selvmordshensigt, defineret som en stigning i skalaen for egenskaber for selvmordstanker på 25 % eller mere over to på hinanden følgende vurderinger, eller forsøg på selvmord. Derudover vil manglende mere end 10 % af behandlingssessionerne i træk (dvs. 2 sessioner i træk) eller 20 % (dvs. 4 sessioner) i løbet af undersøgelsesperioden også resultere i afbrydelse af undersøgelsen. Forsøgspersoner vil også blive trukket tilbage, hvis de ikke overholder undersøgelsesspecifikke krav, eller hvis de oplever et TMS-induceret anfald.

Rekruttering. Uo til 40 forsøgspersoner vil blive rekrutteret fra den psykiatriske døgnafdeling på Resnick Neuropsykiatrisk Hospital. Indlagte psykiatere vil henvise patienter med MDD og suicidalitet til en 1-times konsultation med neuromodulationsafdelingens personale for at afgøre, om de er berettigede. Hvis det er passende, vil personalet tilbyde patienterne mulighed for at deltage og igangsætte samtykkeprocessen.

Det indlagte team, der behandler den potentielle undersøgelsesdeltager, vil indlede rekrutteringsprocessen, men de vil ikke indhente samtykke. Behandlende teammedlemmer kan give potentielle forsøgspersoner en undersøgelsesbrochure for at give dem mere information. De kan identificere potentielle forskningsemner og få mundtlig tilladelse fra disse potentielle emner, så et medlem af forskerteamet kan henvende sig til dem. Forskerteammedlemmer vil kontakte potentielle forsøgspersoner, der er interesserede i at høre mere om undersøgelsen for at igangsætte processen med informeret samtykke.

Forskningsteammedlemmer vil tilbyde alle kvalificerede indlagte patienter muligheden for at deltage. Deltagelse vil være frivillig og baseret på informeret, kompetent samtykke. Beslutningen om at deltage vil ikke påvirke indlagte patienters modtagelse af behandling eller kliniske ydelser på Resnick Neuropsykiatrisk Hospital. Forskerholdsmedlemmer vil informere forsøgspersoner om, at de til enhver tid kan afslutte deres deltagelse uden konsekvenser.

Randomisering. Forsøgspersoner vil blive tildelt til en gruppe (sham versus aktive) tilfældigt ved hjælp af en computergenereret, blok-permutationsplan, der styres af et studieteammedlem, der ikke er direkte involveret i undersøgelsens vurderinger eller behandling. Denne person vil informere undersøgelsesteknikeren om en unik deltagerkode, der, når den indtastes i Magventure-stimulatoren ved hjælp af dens forskningsgrænseflade, vil bede teknikeren om at bruge den ene eller anden side af spolen - og derved afgøre, om patienten modtager falsk eller aktiv behandling - uden at teknikeren ved hvilken side der svarer til hvilken behandlingsarm.

Blænding. Kun det studieteammedlem, der er ansvarlig for randomisering, vil kende hver deltagers gruppeopgave (sham versus aktiv) i hele forsøgets varighed. Forsøgspersoner, psykiatere og teknikere, der leverer acTBS, vil ikke vide, hvilke behandlingspersoner modtager. Ved afslutningen af ​​alle behandlinger vil undersøgelsesteamet spørge forsøgspersonerne, om de mener, at de har modtaget aktiv eller falsk behandling. Undersøgelsesteamets medlemmer vil også skrive ned, om de mener, at forsøgspersoner har modtaget falsk eller aktiv behandling.

Motortærskel (MT).

På den første dag af stimulation vil undersøgelsespsykiateren forklare processen med motorisk tærskelbestemmelse, give en enkelt testpuls til patientens underarm for at demonstrere fornemmelsen af ​​TMS og fortsætte med at bestemme hver patients unikke motoriske tærskel ved hjælp af enkelt-puls TMS. Startende med den magnetiske spole tangentiel til hovedbunden, ved 45 grader til den midtsagittale linje, vil psykiateren levere overtærskellige enkeltimpulser til det motoriske kortikale område svarende til abductor polllicis brevis (APB) for at igangsætte synlige tommelfingerafbøjninger. MT er den procentdel af stimulatoroutput, der er nødvendig for at forårsage en tommelfingerafbøjning i 5 ud af 10 forsøg. Denne proces tager typisk ca. 10-15 minutter og tjener til at titrere stimuleringsintensiteten for hele behandlingsforløbet.

Stimuleringsprocedure.

Magventure Therapy System vil blive brugt til at administrere behandlingen. Magventure Therapy System (model r30) er FDA-godkendt til svær depressiv lidelse og perifer stimulering. Forsøgspersoner vil modtage op til fem sessioner med acTBS dagligt på på hinanden følgende hverdage. Forsøgspersonerne vil blive eskorteret fra den indlagte afdeling til TMS-suiten, hvor en tekniker vil hilse på dem og arrangere stimulationssessionerne. Forsøgspersonerne vil sidde behageligt i en semi-tilbagelænet stol under hver session. En Magpro X100 vil blive brugt til alle undersøgelsesrelaterede TMS-procedurer, kombineret med en CoolB60 A/P-behandlingsspole, som gør det muligt for administratorer at levere både aktiv og falsk behandling afhængigt af spolens orientering.

Sham-stimulering efterligner både de auditive (en kliklyd) og somatosensoriske oplevelser (dvs. prikkende fornemmelse i hovedbunden gennem elektroder, der leverer suprathreshold-stimulering med hvert TMS-tog) forbundet med modtagelse af aktiv TMS. Tidligere forskning tyder på, at behandlingsnaive forsøgspersoner (og til tider undersøgelsespersonale, der tidligere har modtaget ægte TMS) ikke er i stand til at skelne sham fra aktiv TMS ved at bruge dette arrangement.

Accelereret Kontinuerlig Theta-Burst Stimulation (acTBS). Mellem 20-30 behandlingssessioner vil blive administreret i løbet af undersøgelsen. Undersøgelsesteknikeren vil placere spolen over Fp2-elektroden på et 10-20 International EEG-system hårnet for at tilnærme stimuleringen af ​​R-OFC). For de første tre behandlinger vil undersøgelsespsykiateren indstille behandlingsintensiteten til 90 % MT og gradvist øge intensiteten til 120 % MT over 20 sekunder for at maksimere tolerabiliteten. Efterfølgende behandlingssessioner (behandling 4 og frem) vil begynde og forblive ved 120 % MT.

Behandlingen vil finde sted 4-5 gange om dagen, adskilt af et interval på mindst 45 minutter mellem sessioner på på hinanden følgende hverdage. Det vurderes, at alle undersøgelsesrelaterede behandlinger vil være afsluttet i løbet af 5-6 hverdage.

Begrundelse for acTBS versus standarden for pleje for MDD

Selvom standard rTMS-behandling består af daglige sessioner af 75 cyklusser af 4 sekunders 10Hz-stimulering efterfulgt af 26 sekunders hvile over 4-6 uger, er denne tilgang upraktisk for typiske opholdslængder på 5-10 dage. I modsætning hertil vil vores eksperimentelle acTBS-tilgang gøre os i stand til at komprimere 20-30 behandlinger til 4-6 dage, hvilket gør det muligt for indlagte patienter at modtage et fuldt forløb med rTMS-tillægsterapi uden at forlænge konventionelle indlæggelsesophold. Accelererede protokoller dokumenteret i litteraturen tolereres godt.

Denne eksperimentelle tilgang vil adskille sig fra offentliggjorte accelererede tilgange ved, at den vil bruge acTBS frem for højfrekvent eller iTBS-behandling. Dette valg kan teoretisk forbedre tolerabiliteten og sikkerheden, da actTBS generelt menes at være hæmmende i naturen i modsætning til både højfrekvente og iTBS-paradigmer. Skulle denne tilgang vise sig at være gavnlig til at lindre symptomer på selvmordstanker som indekseret af SIDAS, kan det resultere i identifikation af en tolerabel og effektiv forstærkningsstrategi til standard døgnbehandling.

Potentielle bivirkninger. Under samtykkeprocessen vil undersøgelsens psykiater gennemgå almindelige bivirkninger og potentielle uønskede hændelser forbundet med modtagelse af enkeltpuls og gentagen-TMS.

Forsøgspersoner, der modtager TMS ved hjælp af Magventure Therapy System, er underlagt de samme risici som FDA-godkendt klinisk TMS-behandling. Generelt anses TMS for at være sikkert og veltolereret. Det kan dog give nogle bivirkninger. De kan omfatte hovedpine, ubehag i hovedbunden ved stimuleringsstedet, snurren, spasmer eller trækninger i ansigtsmusklerne eller svimmelhed. I modsætning til elektrokonvulsiv terapi (ECT), er TMS ikke forbundet med nogen kognitiv svækkelse. Tværtimod demonstrerer personer, der modtager TMS, generelt forbedret tanke- og hukommelsesklarhed på kognitive tests efter stimulering. Alvorlige bivirkninger er sjældne og kan omfatte anfald, mani især hos personer med bipolar lidelse eller høretab, hvis der er utilstrækkelig høreværn under behandlingen.

Forsøgspersoner, der modtager enkeltpuls-TMS ved hjælp af vores forsknings- eller kliniske udstyr, kan opleve ubehag fra de individuelle eller parrede pulser og/eller et mindre muskeltræk under pulsen. Der er ingen risiko for anfald med enkeltpuls TMS.

Risici. Personer, der er undersøgt i dette projekt, vil pr. definition opleve selvmordstanker og/eller have handlet på disse tanker forud for indlæggelsen. I tilfælde af at undersøgelsesteamet bliver bekymret over forværrede selvmordstanker (som defineret i undersøgelsens endepunkter), vil det indlagte behandlingsteam vil blive underrettet og studiedeltagelsen afsluttet.

Forsøgspersoner kan opleve psykisk ubehag ved at udfylde spørgeskemaer om deres mentale helbred og selvmordstanker.

Deltagelse i denne forskning kan også udsætte patienter for potentielle brud på fortrolighed og privatliv. Der vil blive brugt enhver indsats for at beskytte patientoplysninger inden for lovens grænser. Ved at tildele et forsknings-id, der er tildelt studierelaterede data, hvortil koden opbevares i et aflåst skab, på et aflåst kontor, som kun studiepersonale har adgang til.

Den primære risiko ved denne behandlingsprotokol er potentialet for manglende klinisk forbedring. Forsøgspersoner kan lide af visse udsving eller forværring af symptomer under behandlingen. Som en sikkerhedsforanstaltning vil deltagerens symptomer blive overvåget under behandlingen.

Risiko for anfald:

Generaliserede anfald er blevet rapporteret ved brug af rTMS i litteraturen om kliniske forsøg. Den estimerede risiko for anfald under almindelig klinisk brug er ca. 1 ud af 30.000 behandlinger (0,003 % af behandlingerne) eller 1 ud af 1000 patienter (0,001 % af patienterne).

Selvmord Personer med de forhold, der undersøges i dette projekt, vil per definition være i risiko for selvmordstanker eller -handlinger. I tilfælde af at de fortæller forskningspersonalet, at de overvejer at begå selvmord eller svarer 'ja' til et spørgsmål om at have selvmordstanker, vil efterforskeren stille dem yderligere spørgsmål om disse tanker. Afhængigt af hvor intense disse tanker er, eller hvor meget de har lyst til at skade sig selv eller andre, kan forskningspersonalet kontakte deres indlagte læge for at diskutere disse tanker om selvskade. Efterforskeren vil fortsætte med selvmordsprotokollen ved også at rapportere til IRB og alle andre nødvendige enheder.

Individuelle fordele. Personer, der deltager i undersøgelsen, vil modtage alle acTBS-behandlinger gratis og kan opleve forbedret humør og suicidalitet som følge heraf.

Samfund. De opnåede resultater kan identificere en mere effektiv og effektiv TMS-behandling for MDD, især for dem, der er indlagt på hospitalet for selvmordstanker og -handlinger.