acTBS-behandeling voor intramurale proefpersonen met suïcidaliteit

1.0 SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN

Zelfmoord is wereldwijd een van de belangrijkste doodsoorzaken. In de Verenigde Staten pleegt elke 13 minuten iemand zelfmoord. Behalve intramurale ziekenhuisopname, medicatie en psychotherapie zijn er maar weinig behandelingen. Repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rTMS) is een effectieve behandeling voor depressieve stoornis (MDD) en kan met name therapeutisch potentieel hebben voor suïcidaliteit. Nieuwe behandelmethoden, waaronder versnelde theta-burst-stimulatie (aTBS), maken gecomprimeerde behandeltijden en -kuren mogelijk, waardoor aTBS bij uitstek geschikt is voor een intramurale omgeving.

In de versnelde continue theta-burst-stimulatie voor suïcidale intramurale patiënten (ACT-SI) pilotstudie, is ons doel om de haalbaarheid en het therapeutische voordeel te onderzoeken van het toevoegen van versnelde cTBS aan de rechter orbitofrontale cortex (R-OFC) aan standaard intramurale behandeling in een bewijs -of-concept, open-label haalbaarheidsstudie. De hypothese voor dit onderzoek is dat actief acTBS goed wordt verdragen en leidt tot een afname van zelfmoordgedachten gedurende vier behandeldagen.

2.0 BEOORDELING

Zelfmoord is wereldwijd een van de belangrijkste doodsoorzaken. Voltooide zelfmoord heeft een aanzienlijke en negatieve invloed op de gezinseenheid, de gemeenschap en de samenleving van het individu. Onderzoek dat risicofactoren onderzoekt, suggereert dat toegang tot dodelijke middelen, vergezeld van een specifieke intentie en plan, belangrijke indicatoren blijven van acuut risico, terwijl een geschiedenis van suïcidaal en parasuïcidaal gedrag, diagnose van de geestelijke gezondheid (in het bijzonder depressie), mannelijk geslacht en geschiedenis van misbruik zijn. gemeenschappelijke statische risico-indicatoren. Psychiatrische en juridische interventies, waaronder intramurale opname, zijn doorgaans gericht op het zoveel mogelijk beperken van de toegang tot dodelijke middelen en het afzwakken van het effect van levensstressoren.

Acute suïcidale patiënten kunnen onvrijwillig op een intramurale afdeling blijven om psychiatrische behandeling te krijgen. Desalniettemin is er weinig bekend over de beste methoden om suïcidaliteit te behandelen. Artsen kunnen psychotherapie combineren met medicatie om depressieve en andere onderliggende psychiatrische stoornissen te behandelen, maar de behandeling kan langdurig zijn, waardoor volledige behandelingskuren in de intramurale setting vaak overbodig worden. Aanvaardbare, doeltreffende en efficiënte interventies, geschikt voor korte klinische verblijven, zijn hard nodig.

Repetitieve transcraniële magnetische stimulatie (rTMS) is een vorm van niet-invasieve hersenstimulatie (NIBS) waarvan de werkzaamheid is aangetoond bij de behandeling van depressie en enig bewijs van werkzaamheid voor suïcidaliteit. Door de FDA goedgekeurde behandeling voor depressieve stoornis (MDD) omvat doorgaans een enkele sessie van hoogfrequente (10 Hz) stimulatie die wordt toegediend aan de linker dorsolaterale prefrontale cortex (L-DLPFC), gedurende meerdere weken 37,5 minuten per dag. Onderzoek suggereert dat langere behandelingskuren kunnen worden geassocieerd met verbeterde respons, remissie en tijd tot terugval. Meer recent keurde de FDA theta-burst-stimulatie (TBS) goed, een nieuwe benadering die 1-3 minuten behandeling per dag vereist. Er zijn aanwijzingen dat tbs en conventionele hoogfrequente behandelingen gelijkwaardig zijn in werkzaamheid5. TBS zou de behandeltijd dus kunnen verkorten, waardoor de capaciteit van een overbelaste gezondheidszorg vergroot wordt.

Sommige onderzoekers hebben ook de werkzaamheid onderzocht van rTMS en TBS die op een "versnelde" manier worden afgeleverd. Bij deze benadering krijgt een patiënt meerdere sessies (variërend van 2-5) per dag met als doel de totale behandelingsduur te verkorten. Voorlopig bewijs suggereert dat versnelde TBS (aTBS) zelfmoordgedachten kan verbeteren4,8,9 afgezien van de antidepressieve effecten8.

TBS is aantoonbaar bij uitstek geschikt voor versnelling, aangezien kortere stimulatiesessies extra sessies per dag mogelijk maken, zonder de zorglast significant te verhogen. TBS heeft mogelijk ook een gunstiger veiligheidsprofiel dan conventioneel rTMS10. Bovendien tonen TBS-onderzoeken in de motorische cortex een robuuster post-stimulatie-effect op corticale prikkelbaarheid aan dan conventionele rTMS. Of deze effecten zich vertalen in grotere therapeutische voordelen, blijft echter onbepaald. Er werd aangetoond dat versnelde intermitterende TBS (aiTBS) een antisuïcidaal effect had bij medicatievrije, behandelingsresistente depressieve poliklinische patiënten. In hun studie was er geen scheiding met sham-controle, maar de onderzoekssteekproef was klein en een gebrek aan statistische kracht samen met een hoog placebo-responspercentage zou de oorzaak kunnen zijn van het waargenomen gebrek aan verschil.

Hoewel de meeste versnelde protocollen zich richten op de L-DLPFC met behulp van prikkelende stimulatie (d.w.z. hoogfrequente of intermitterende theta-burst-stimulatie [iTBS]), suggereert sommige literatuur dat remmende rTMS (1 Hz) die wordt afgegeven aan de rechter orbitofrontale cortex (R-OFC) depressieve symptomen kan verbeteren bij degenen die niet reageerden op standaard rTMS-benaderingen. Van continue TBS (cTBS) is bekend dat het remmende eigenschappen heeft15, maar in tegenstelling tot standaard 1 Hz-protocollen, kan het in minder dan 1 minuut worden afgeleverd. Gezien de remmende eigenschappen en de korte toedieningstijd, kan het mogelijk zijn om de stimulatie-intensiteit te verhogen tot boven de 120% motorische drempel, waardoor het therapeutische effect mogelijk wordt versterkt, zonder de verdraagbaarheid te verminderen.

Tot op heden is het geen studie geweest die de haalbaarheid en klinische effecten van dagelijkse R-OFC versnelde cTBS (acTBS) op zelfmoordgedachten in de intramurale setting heeft onderzocht. Dit is een proof-of-concept, gerandomiseerde, sham-gecontroleerde pilotstudie om de haalbaarheid (rekrutering, retentie, verdraagbaarheid) en klinische effecten van acTBS op suïcidaal denken te onderzoeken bij volwassenen die zijn opgenomen op de intramurale afdeling wegens suïcidaliteit.

3.0 METHODOLOGIE

Ontwerp ontwerpen. Het doel is om 40 intramurale patiënten (18-65 jaar) met "suïcidaliteit" als reden voor opname in het Resnick Neuropsychiatrisch Ziekenhuis te rekruteren en te randomiseren om het volgende te ontvangen: a) actieve acTBS van de R-OFC of b) nep acTBS van de R-OFC als een aanvulling op de standaard intramurale behandeling.

Bestudeer specifieke eindpunten.

Proefpersonen zullen onvrijwillig worden teruggetrokken als ze een verergerende depressie ervaren, gedefinieerd als een toename in IDS-Self Report ten opzichte van baseline van meer dan 25% tijdens twee opeenvolgende beoordelingen, of verslechtering van actieve suïcidale intentie, gedefinieerd als een toename in Suïcidale Ideation Attributes Scale van 25% of meer dan twee opeenvolgende beoordelingen, of poging tot zelfmoord. Bovendien zal het missen van meer dan 10% van de behandelsessies achtereenvolgens (d.w.z. 2 opeenvolgende sessies) of 20% (d.w.z. 4 sessies) tijdens de studieperiode ook leiden tot stopzetting van de studie. Proefpersonen worden ook teruggetrokken als ze niet voldoen aan de studiespecifieke vereisten of als ze een TMS-geïnduceerde aanval ervaren.

Werving. Uo tot 40 proefpersonen zullen worden gerekruteerd uit de psychiatrische intramurale afdeling van het Resnick Neuropsychiatrisch Ziekenhuis. Intramurale psychiaters zullen patiënten met MDD en suïcidaliteit doorverwijzen voor een consult van 1 uur met medewerkers van de afdeling Neuromodulatie om te bepalen of ze in aanmerking komen. Indien geschikt, zal het personeel patiënten de mogelijkheid bieden om deel te nemen en het toestemmingsproces in gang zetten.

Het intramurale team dat de potentiële studiedeelnemer behandelt, start het wervingsproces, maar krijgt geen toestemming. Behandelende teamleden kunnen potentiële Proefpersonen een studiebrochure geven om hen meer informatie te geven. Ze kunnen potentiële proefpersonen identificeren en mondelinge toestemming krijgen van deze potentiële proefpersonen zodat een lid van het onderzoeksteam hen kan benaderen. Leden van het onderzoeksteam zullen contact opnemen met potentiële proefpersonen die geïnteresseerd zijn om meer over de studie te horen om het proces van geïnformeerde toestemming te starten.

Leden van het onderzoeksteam zullen alle in aanmerking komende intramurale patiënten de mogelijkheid bieden om deel te nemen. Deelname is vrijwillig en gebaseerd op geïnformeerde, bekwame toestemming. De beslissing om deel te nemen heeft geen invloed op het ontvangen van behandeling of klinische diensten van een intramurale patiënt in het Resnick Neuropsychiatrisch Ziekenhuis. Leden van het onderzoeksteam zullen proefpersonen informeren dat zij hun deelname op elk moment en zonder consequenties kunnen beëindigen.

Randomisatie. Proefpersonen zullen willekeurig worden toegewezen aan een groep (schijn versus actief) door middel van een door de computer gegenereerd blokpermutatieschema dat wordt beheerd door een lid van het onderzoeksteam dat niet direct betrokken is bij de beoordeling of behandeling van het onderzoek. Deze persoon informeert de studietechnicus over een unieke deelnemerscode die, wanneer deze in de Magventure-stimulator wordt ingevoerd met behulp van de onderzoeksinterface, de technicus zal aanwijzen om de ene of de andere kant van de spoel te gebruiken - en zo te bepalen of de patiënt schijnbehandeling of actieve behandeling krijgt - zonder dat de monteur weet welke kant bij welke behandelarm hoort.

Verblindend. Alleen het lid van het studieteam dat verantwoordelijk is voor de randomisatie, kent de groepsopdracht van elke deelnemer (sham versus actief) voor de duur van het onderzoek. Proefpersonen, psychiaters en technici die acTBS leveren, weten niet welke behandeling proefpersonen krijgen. Aan het einde van alle behandelingen zal het onderzoeksteam de proefpersonen vragen of ze denken dat ze een actieve of schijnbehandeling hebben gekregen. De leden van het onderzoeksteam zullen ook opschrijven of zij denken dat proefpersonen schijnbehandeling of actieve behandeling hebben gekregen.

Motordrempel (MT).

Op de eerste dag van stimulatie zal de onderzoekspsychiater het proces van bepaling van de motorische drempel uitleggen, een enkele testpuls geven aan de onderarm van de patiënt om de sensatie van TMS aan te tonen, en doorgaan met het bepalen van de unieke motorische drempel van elke patiënt met behulp van single-puls TMS. Beginnend met de magnetische spoel tangentieel aan de hoofdhuid, op 45 graden ten opzichte van de midsagittale lijn, zal de psychiater bovendrempelige enkele pulsen afgeven aan het motorische corticale gebied dat overeenkomt met de abductor polllicis brevis (APB) om zichtbare duimafbuigingen te initiëren. De MT is het percentage van de stimulatoroutput dat nodig is om een ​​duimdeflectie te veroorzaken in 5 van de 10 pogingen. Dit proces duurt doorgaans ongeveer 10-15 minuten en dient om de stimulatie-intensiteit gedurende de gehele behandelingskuur te titreren.

Stimulatieprocedure.

Het Magventure Therapy-systeem zal worden gebruikt om de behandeling toe te dienen. Het Magventure-therapiesysteem (model r30) is door de FDA goedgekeurd voor depressieve stoornis en perifere stimulatie. Proefpersonen krijgen maximaal vijf sessies acTBS per dag, op opeenvolgende weekdagen. Proefpersonen worden begeleid van de intramurale afdeling naar de TMS-suite waar een technicus hen zal begroeten en de stimulatiesessies zal opzetten. De proefpersonen zitten tijdens elke sessie comfortabel in een half-liggende stoel. Een Magpro X100 zal worden gebruikt voor alle studiegerelateerde TMS-procedures, gekoppeld aan een CoolB60 A/P-behandelingsspoel waarmee beheerders zowel actieve als schijnbehandeling kunnen geven, afhankelijk van de oriëntatie van de spoel.

Sham-stimulatie bootst zowel de auditieve (een klikgeluid) als somatosensorische ervaringen (d.w.z. tintelend gevoel op de hoofdhuid door elektroden die bovendrempelige stimulatie leveren bij elke TMS-trein) in verband met het ontvangen van actieve TMS. Eerder onderzoek suggereert dat behandelingsnaïeve proefpersonen (en soms onderzoekspersoneel dat in het verleden echte TMS heeft gekregen) niet in staat zijn om schijnvertoning te onderscheiden van actieve TMS met behulp van deze regeling.

Versnelde continue theta-burst-stimulatie (acTBS). In de loop van het onderzoek zullen tussen de 20 en 30 behandelingssessies worden toegediend. De onderzoekstechnicus plaatst de spoel over de Fp2-elektrode van een haarnetje van het 10-20 International EEG-systeem, om de stimulatie van de R-OFC te benaderen. Voor de eerste drie behandelingen zal de onderzoekspsychiater de behandelingsintensiteit instellen op 90% MT en de intensiteit geleidelijk verhogen tot 120% MT gedurende 20 seconden om de verdraagbaarheid te maximaliseren. Volgende behandelingssessies (behandeling 4 en verder) beginnen en blijven op 120% MT.

De behandeling vindt 4-5 keer per dag plaats, gescheiden door een interval van ten minste 45 minuten tussen de sessies op opeenvolgende weekdagen. Geschat wordt dat alle studiegerelateerde behandelingen binnen 5-6 weekdagen voltooid zullen zijn.

Rechtvaardiging voor acTBS versus de zorgstandaard voor MDD

Hoewel de standaard rTMS-behandeling bestaat uit dagelijkse sessies van 75 cycli van 4 seconden stimulatie van 10 Hz, gevolgd door 26 seconden rust gedurende 4-6 weken, is deze aanpak onpraktisch voor een verblijfsduur van 5-10 dagen. Onze experimentele acTBS-benadering stelt ons daarentegen in staat om 20-30 behandelingen in 4-6 dagen te comprimeren, waardoor intramurale patiënten een volledige kuur rTMS-add-on-therapie kunnen krijgen zonder de conventionele opnameduur te verlengen. Versnelde protocollen gedocumenteerd in de literatuur worden goed verdragen.

Deze experimentele benadering zal verschillen van gepubliceerde versnelde benaderingen doordat het acTBS zal gebruiken in plaats van hoogfrequente of iTBS-behandeling. Deze keuze zou in theorie de verdraagbaarheid en veiligheid kunnen verbeteren, aangezien algemeen wordt aangenomen dat acTBS remmend van aard is, in tegenstelling tot zowel hoogfrequente als iTBS-paradigma's. Mocht deze aanpak gunstig blijken te zijn bij het verlichten van symptomen van suïcidale gedachten zoals geïndexeerd door de SIDAS, dan kan dit resulteren in de identificatie van een aanvaardbare en effectieve augmentatiestrategie voor standaard intramurale zorg.

Potentiële bijwerkingen. Tijdens het toestemmingsproces zal de onderzoekspsychiater veelvoorkomende bijwerkingen en mogelijke bijwerkingen beoordelen die verband houden met het ontvangen van single-puls en repetitieve-TMS.

Proefpersonen die TMS krijgen met het Magventure Therapy System lopen dezelfde risico's als een door de FDA goedgekeurde klinische TMS-behandeling. Over het algemeen wordt TMS als veilig beschouwd en wordt het goed verdragen. Het kan echter enkele bijwerkingen veroorzaken. Ze kunnen hoofdpijn, hoofdhuidongemak op de plaats van stimulatie, tintelingen, spasmen of spiertrekkingen van de gezichtsspieren of duizeligheid omvatten. In tegenstelling tot elektroconvulsietherapie (ECT), is TMS niet geassocieerd met enige cognitieve stoornis. Integendeel, mensen die TMS krijgen, vertonen over het algemeen een verbeterde helderheid van denken en geheugen bij cognitieve tests na stimulatie. Ernstige bijwerkingen zijn zeldzaam en kunnen epileptische aanvallen, manie omvatten, vooral bij mensen met een bipolaire stoornis, of gehoorverlies als er onvoldoende gehoorbescherming is tijdens de behandeling.

Proefpersonen die TMS met een enkele puls ontvangen met behulp van ons onderzoeks- of klinische apparaat, kunnen ongemak ervaren van de individuele of gepaarde pulsaties en/of een lichte spiertrekking tijdens de puls. Er is geen risico op een aanval met single pulse TMS.

Risico's. Individuen die in dit project worden bestudeerd, zullen per definitie suïcidale gedachten hebben en/of hebben gehandeld naar deze gedachten voorafgaand aan opname. In het geval dat het onderzoeksteam zich zorgen begint te maken over het verergeren van suïcidale gedachten (zoals gedefinieerd in de eindpunten van het onderzoek), zal het intramurale behandelteam wordt op de hoogte gebracht en deelname aan het onderzoek wordt beëindigd.

Proefpersonen kunnen psychisch ongemak ervaren door vragenlijsten in te vullen over hun geestelijke gezondheid en zelfmoordgedachten.

Deelname aan dit onderzoek kan patiënten ook blootstellen aan mogelijke inbreuken op de vertrouwelijkheid en privacy. Alles zal in het werk worden gesteld om patiëntgegevens binnen de grenzen van de wet te bewaken. Door het toekennen van een onderzoeks-ID dat wordt toegekend aan studiegerelateerde gegevens, waarvan de code wordt bewaard in een afgesloten kast, in een afgesloten kantoor, waartoe alleen studiepersoneel toegang heeft.

Het primaire risico van dit behandelprotocol is het mogelijke gebrek aan klinische verbetering. Proefpersonen kunnen tijdens de behandeling last hebben van enige fluctuatie of verergering van de symptomen. Als veiligheidsmaatregel worden de symptomen van de deelnemer tijdens de behandeling gecontroleerd.

Inbeslagnemingsrisico's:

Gegeneraliseerde aanvallen zijn gemeld bij het gebruik van rTMS in de literatuur over klinische studies. Het geschatte risico op toevallen bij normaal klinisch gebruik is ongeveer 1 op de 30.000 behandelingen (0,003% van de behandelingen) of 1 op de 1000 patiënten (0,001% van de patiënten).

Zelfmoord Personen met de aandoeningen die in dit project worden bestudeerd, lopen per definitie het risico op zelfmoordgedachten of -acties. Als ze de onderzoeksmedewerkers vertellen dat ze denken aan zelfmoord of 'ja' antwoorden op een vraag over het hebben van zelfmoordgedachten, stelt de onderzoeker hen aanvullende vragen over deze gedachten. Afhankelijk van hoe intens deze gedachten zijn of hoeveel ze zichzelf of anderen willen schaden, kan het onderzoekspersoneel contact opnemen met hun huisarts om deze gedachten van zelfbeschadiging te bespreken. De onderzoeker gaat verder met het zelfmoordprotocol door ook te rapporteren aan de IRB en alle andere noodzakelijke entiteiten.

Voordelen Individueel. Personen die aan het onderzoek deelnemen, krijgen alle acTBS-behandelingen gratis en kunnen daardoor een beter humeur en suïcidaliteit ervaren.

Maatschappij. De verkregen resultaten kunnen een efficiëntere en effectievere TMS-behandeling voor MDD identificeren, met name voor degenen die in het ziekenhuis zijn opgenomen wegens suïcidale gedachten en acties.