acTBS-Behandlung für stationäre Patienten mit Suizidalität

1.0 SPEZIFISCHE ZIELE

Suizid ist weltweit eine der häufigsten Todesursachen. In den USA begeht alle 13 Minuten jemand Selbstmord. Abgesehen von stationären Krankenhausaufenthalten, Medikamenten und Psychotherapie gibt es nur wenige Behandlungen. Repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) ist eine wirksame Behandlung für Major Depression (MDD) und kann insbesondere therapeutisches Potenzial für Suizidalität haben. Neuartige Behandlungsmethoden, einschließlich der beschleunigten Theta-Burst-Stimulation (aTBS), ermöglichen komprimierte Behandlungszeiten und -abläufe, wodurch aTBS ideal für eine stationäre Umgebung geeignet ist.

In der Pilotstudie zur beschleunigten kontinuierlichen Theta-Burst-Stimulation für stationäre Suizidpatienten (ACT-SI) ist es unser Ziel, die Machbarkeit und den therapeutischen Nutzen der Zugabe von beschleunigter cTBS zum rechten orbitofrontalen Kortex (R-OFC) zur stationären Standardbehandlung in einem Beweis zu untersuchen -of-concept, Open-Label-Machbarkeitsstudie. Die Hypothese für diese Studie ist, dass aktives acTBS gut vertragen wird und über vier Behandlungstage zu einer Abnahme der Suizidgedanken führt.

2.0 BEGRÜNDUNG

Suizid ist weltweit eine der häufigsten Todesursachen. Ein vollendeter Suizid wirkt sich erheblich und negativ auf die Familie, die Gemeinschaft und die Gesellschaft des Einzelnen aus. Forschungsergebnisse zur Untersuchung von Risikofaktoren deuten darauf hin, dass der Zugang zu tödlichen Mitteln, begleitet von einer bestimmten Absicht und einem bestimmten Plan, signifikante Indikatoren für ein akutes Risiko bleiben, während eine Vorgeschichte von suizidalen und parasuizidalen Verhaltensweisen, Diagnosen psychischer Erkrankungen (insbesondere Depressionen), männliches Geschlecht und Vorgeschichte von Missbrauch dies sind gemeinsame statische Risikoindikatoren. Psychiatrische und rechtliche Interventionen, einschließlich der stationären Aufnahme, konzentrieren sich in der Regel darauf, den Zugang zu tödlichen Mitteln zu beschränken und die Auswirkungen von Lebensstressoren so weit wie möglich abzuschwächen.

Akut suizidgefährdete Patienten können unfreiwillig auf einer stationären Station bleiben, um sich einer psychiatrischen Behandlung zu unterziehen. Dennoch ist wenig über die besten Methoden zur Behandlung von Suizidalität bekannt. Ärzte können Psychotherapie mit Medikamenten kombinieren, um depressive und andere zugrunde liegende psychiatrische Störungen zu behandeln, aber die Behandlung kann langwierig sein und häufig vollständige Behandlungszyklen im stationären Umfeld vermeiden. Akzeptable, wirksame und effiziente Interventionen, die für kurze stationäre Aufenthalte geeignet sind, werden dringend benötigt.

Repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS) ist eine Form der nicht-invasiven Hirnstimulation (NIBS), die Wirksamkeit bei der Behandlung von Depressionen und einige Hinweise auf Wirksamkeit bei Suizidalität gezeigt hat. Die von der FDA zugelassene Behandlung von Major Depression (MDD) umfasst typischerweise eine einzelne Sitzung mit hochfrequenter (10 Hz) Stimulation, die an den linken dorsolateralen präfrontalen Kortex (L-DLPFC) abgegeben wird und 37,5 Minuten pro Tag über mehrere Wochen dauert. Forschungsergebnisse legen nahe, dass längere Behandlungszyklen mit verbessertem Ansprechen, Remission und Zeit bis zum Rückfall verbunden sein können. Vor kurzem hat die FDA die Theta-Burst-Stimulation (TBS) zugelassen, einen neuartigen Ansatz, der eine Behandlung von 1-3 Minuten pro Tag erfordert. Es gibt Hinweise darauf, dass TBS und konventionelle Hochfrequenzbehandlung in ihrer Wirksamkeit gleichwertig sind5. TBS könnte daher die Behandlungszeit verkürzen und die Kapazität eines überlasteten Gesundheitssystems verbessern.

Einige Forscher haben auch die Wirksamkeit von rTMS und TBS untersucht, die auf "beschleunigte" Weise verabreicht wurden. Bei diesem Ansatz erhält ein Patient mehrere Sitzungen (zwischen 2 und 5) pro Tag mit dem Ziel, die Gesamtbehandlungsdauer zu komprimieren. Vorläufige Beweise deuten darauf hin, dass eine beschleunigte TBS (aTBS) neben ihren antidepressiven Wirkungen auch die Suizidgedanken verbessern kann4,8,9.

TBS ist wohl einzigartig zur Beschleunigung geeignet, da kürzere Stimulationssitzungen zusätzliche Sitzungen pro Tag ermöglichen, ohne den Pflegeaufwand wesentlich zu erhöhen. TBS kann auch ein günstigeres Sicherheitsprofil haben als herkömmliches rTMS10. Darüber hinaus zeigen TBS-Studien im motorischen Kortex eine robustere Poststimulationswirkung auf die kortikale Erregbarkeit als herkömmliche rTMS. Ob sich diese Effekte in größeren therapeutischen Gewinnen niederschlagen, bleibt jedoch unbestimmt. Es wurde gezeigt, dass akzelerierte intermittierende TBS (aiTBS) bei medikamentenfreien, behandlungsresistenten depressiven ambulanten Patienten eine antisuizidale Wirkung hervorrief. In ihrer Studie gab es keine Trennung von der Scheinkontrolle, jedoch war die Studienstichprobe klein, und ein Mangel an statistischer Aussagekraft zusammen mit einer hohen Placebo-Ansprechrate könnte für den beobachteten fehlenden Unterschied verantwortlich sein.

Obwohl die meisten beschleunigten Protokolle auf den L-DLPFC abzielen, indem sie eine exzitatorische Stimulation (d. h. hochfrequente oder intermittierende Theta-Burst-Stimulation [iTBS]), deutet einige Literatur darauf hin, dass inhibitorische rTMS (1 Hz), die an den rechten orbitofrontalen Kortex (R-OFC) abgegeben wird, depressive Symptome bei Patienten verbessern kann, die auf Standard-rTMS-Ansätze nicht ansprachen. Kontinuierliche TBS (cTBS) hat bekanntermaßen hemmende Eigenschaften15, kann aber im Gegensatz zu standardmäßigen 1-Hz-Protokollen in weniger als 1 Minute verabreicht werden. Aufgrund seiner hemmenden Eigenschaften und der kurzen Verabreichungszeit kann es möglich sein, die Stimulationsintensität über 120 % der motorischen Schwelle hinaus zu steigern, wodurch möglicherweise die therapeutische Wirkung verstärkt wird, ohne die Verträglichkeit zu beeinträchtigen.

Bisher gab es keine Studie, die die Machbarkeit und die klinischen Auswirkungen einer täglichen R-OFC-beschleunigten cTBS (acTBS) auf Suizidgedanken im stationären Umfeld untersucht hat. Dies ist eine randomisierte, scheinkontrollierte Proof-of-Concept-Pilotstudie zur Untersuchung der Durchführbarkeit (Rekrutierung, Beibehaltung, Verträglichkeit) und der klinischen Auswirkungen von acTBS auf das Suiziddenken bei Erwachsenen, die wegen Suizidalität in die stationäre Abteilung aufgenommen wurden.

3.0 METHODIK

Studiendesign. Das Ziel ist die Rekrutierung und Randomisierung von 40 stationären Patienten (18-65 Jahre) mit „Suizidalität“ als Grund für die Aufnahme in das Resnick Neuropsychiatric Hospital, um: a) aktive acTBS des R-OFC oder b) sham acTBS des R-OFC als zu erhalten ein Zusatzeingriff zur stationären Standardbehandlung.

Studienspezifische Endpunkte.

Die Probanden werden unfreiwillig zurückgezogen, wenn sie eine Verschlechterung der Depression erfahren, definiert als eine Zunahme des IDS-Selbstberichts gegenüber dem Ausgangswert von mehr als 25 % während zwei aufeinanderfolgender Bewertungen, oder eine Verschlechterung der aktiven Suizidabsicht, definiert als eine Zunahme der Suizidgedanken-Attributsskala von 25 %. oder mehr als zwei aufeinanderfolgende Untersuchungen oder Suizidversuch. Darüber hinaus führt das Versäumen von mehr als 10 % der Behandlungssitzungen nacheinander (d. h. 2 Sitzungen hintereinander) oder 20 % (d. h. 4 Sitzungen) über den Studienzeitraum ebenfalls zum Studienabbruch. Die Probanden werden auch zurückgezogen, wenn sie die studienspezifischen Anforderungen nicht erfüllen oder wenn sie einen TMS-induzierten Anfall erleiden.

Rekrutierung. Bis zu 40 Probanden werden aus der stationären psychiatrischen Abteilung des Resnick Neuropsychiatric Hospital rekrutiert. Stationäre Psychiater überweisen Patienten mit MDD und Suizidalität zu einer einstündigen Konsultation mit Mitarbeitern der Neuromodulationsabteilung, um die Eignung zu bestimmen. Gegebenenfalls bieten die Mitarbeiter den Patienten die Möglichkeit zur Teilnahme an und leiten das Einwilligungsverfahren ein.

Das stationäre Team, das den potenziellen Studienteilnehmer behandelt, leitet das Rekrutierungsverfahren ein, holt jedoch keine Einwilligung ein. Die Mitglieder des behandelnden Teams können potenziellen Probanden eine Studienbroschüre zur Verfügung stellen, um ihnen weitere Informationen bereitzustellen. Sie können potenzielle Forschungsthemen identifizieren und von diesen potenziellen Themen die mündliche Erlaubnis einholen, dass ein Mitglied des Forschungsteams sie ansprechen darf. Die Mitglieder des Forschungsteams werden potenzielle Probanden kontaktieren, die daran interessiert sind, mehr über die Studie zu erfahren, um das Einwilligungsverfahren einzuleiten.

Die Mitglieder des Forschungsteams bieten allen berechtigten stationären Patienten die Möglichkeit zur Teilnahme an. Die Teilnahme ist freiwillig und basiert auf einer informierten, fähigen Zustimmung. Die Entscheidung zur Teilnahme wirkt sich nicht auf den Erhalt stationärer Behandlungen oder klinischer Leistungen im Resnick Neuropsychiatric Hospital aus. Die Mitglieder des Forschungsteams werden die Probanden darüber informieren, dass sie ihre Teilnahme jederzeit ohne Folgen beenden können.

Randomisierung. Die Probanden werden durch ein computergeneriertes Blockpermutationsschema, das von einem Mitglied des Studienteams verwaltet wird, das nicht direkt an Studienbewertungen oder -behandlungen beteiligt ist, zufällig einer Gruppe (Schein versus aktiv) zugeordnet. Diese Person informiert den Studientechniker über einen eindeutigen Teilnehmercode, der den Techniker anweist, die eine oder andere Seite der Spule zu verwenden, wenn er über seine Forschungsschnittstelle in den Magventure-Stimulator eingegeben wird – wodurch bestimmt wird, ob der Patient eine Schein- oder eine aktive Behandlung erhält – ohne dass der Techniker weiß, welche Seite welchem ​​Behandlungsarm entspricht.

Blendung. Nur das für die Randomisierung verantwortliche Mitglied des Studienteams kennt die Gruppenzuordnung jedes Teilnehmers (Schein versus Aktiv) für die Dauer der Studie. Patienten, Psychiater und Techniker, die acTBS liefern, wissen nicht, welche Patienten behandelt werden. Am Ende aller Behandlungen wird das Studienteam die Probanden fragen, ob sie glauben, dass sie eine aktive oder eine Scheinbehandlung erhalten haben. Die Mitglieder des Studienteams werden auch aufschreiben, ob sie glauben, dass die Studienteilnehmer eine Schein- oder aktive Behandlung erhalten haben.

Motorische Schwelle (MT).

Am ersten Tag der Stimulation erklärt der Studienpsychiater den Prozess der Bestimmung der motorischen Schwelle, gibt einen einzelnen Testimpuls an den Unterarm des Patienten ab, um das TMS-Gefühl zu demonstrieren, und bestimmt die einzigartige motorische Schwelle jedes Patienten mithilfe der Einzelimpuls-TMS. Beginnend mit der Magnetspule, die tangential zur Kopfhaut bei 45 Grad zur Mittellinie liegt, wird der Psychiater überschwellige Einzelimpulse an den motorischen kortikalen Bereich abgeben, der dem Abductor polllicis brevis (APB) entspricht, um sichtbare Daumenauslenkungen auszulösen. Die MT ist der Prozentsatz der Stimulatorleistung, der erforderlich ist, um in 5 von 10 Versuchen eine Daumenauslenkung zu verursachen. Dieser Vorgang dauert in der Regel etwa 10–15 Minuten und dient dazu, die Stimulationsintensität für den gesamten Behandlungsverlauf zu titrieren.

Stimulationsverfahren.

Das Magventure-Therapiesystem wird zur Verabreichung der Behandlung verwendet. Das Magventure Therapy System (Modell r30) ist von der FDA für Major Depression und periphere Stimulation zugelassen. Die Probanden erhalten täglich an aufeinanderfolgenden Wochentagen bis zu fünf Sitzungen mit acTBS. Die Probanden werden von der stationären Einheit zur TMS-Suite begleitet, wo ein Techniker sie begrüßt und die Stimulationssitzungen einrichtet. Die Probanden sitzen für die Dauer jeder Sitzung bequem in einem halb zurückgelehnten Stuhl. Ein Magpro X100 wird für alle studienbezogenen TMS-Verfahren verwendet, gekoppelt mit einer CoolB60 A/P-Behandlungsspule, die es den Administratoren ermöglicht, je nach Ausrichtung der Spule sowohl eine aktive als auch eine Scheinbehandlung durchzuführen.

Die Sham-Stimulation imitiert sowohl die auditive (ein Klickgeräusch) als auch die somatosensorische Erfahrung (d. h. Kribbeln auf der Kopfhaut durch Elektroden, die mit jedem TMS-Zug eine überschwellige Stimulation abgeben) verbunden mit dem Empfang von aktivem TMS. Frühere Untersuchungen deuten darauf hin, dass behandlungsnaive Probanden (und manchmal Studienpersonal, das in der Vergangenheit echte TMS erhalten hat) nicht in der Lage sind, Schein von aktiver TMS zu unterscheiden, wenn sie diese Anordnung verwenden.

Beschleunigte kontinuierliche Theta-Burst-Stimulation (acTBS). Im Laufe der Studie werden zwischen 20 und 30 Behandlungssitzungen durchgeführt. Der Studientechniker platziert die Spule über der Fp2-Elektrode eines 10-20 internationalen EEG-System-Haarnetzes, um die Stimulation des R-OFC zu approximieren). Für die ersten drei Behandlungen stellt der Studienpsychiater die Behandlungsintensität auf 90 % MT ein und erhöht die Intensität über 20 Sekunden allmählich auf 120 % MT, um die Verträglichkeit zu maximieren. Nachfolgende Behandlungssitzungen (Behandlung 4 und weitere) beginnen und bleiben bei 120 % MT.

Die Behandlung erfolgt 4-5 mal täglich, mit einem Abstand von mindestens 45 Minuten zwischen den Sitzungen an aufeinanderfolgenden Wochentagen. Es wird geschätzt, dass alle studienbezogenen Behandlungen in 5-6 Wochentagen abgeschlossen sein werden.

Rechtfertigung für acTBS im Vergleich zum Behandlungsstandard für MDD

Obwohl die Standard-rTMS-Behandlung aus täglichen Sitzungen mit 75 Zyklen von 4 Sekunden 10-Hz-Stimulation, gefolgt von 26 Sekunden Ruhe über 4-6 Wochen besteht, ist dieser Ansatz für eine typische Aufenthaltsdauer von 5-10 Tagen unpraktisch. Im Gegensatz dazu wird unser experimenteller acTBS-Ansatz es uns ermöglichen, 20–30 Behandlungen auf 4–6 Tage zu komprimieren, sodass stationäre Patienten eine vollständige rTMS-Zusatztherapie erhalten können, ohne den konventionellen stationären Aufenthalt zu verlängern. In der Literatur dokumentierte beschleunigte Protokolle werden gut vertragen.

Dieser experimentelle Ansatz unterscheidet sich von veröffentlichten beschleunigten Ansätzen dadurch, dass er acTBS anstelle einer Hochfrequenz- oder iTBS-Behandlung verwendet. Diese Wahl könnte theoretisch die Verträglichkeit und Sicherheit verbessern, da allgemein angenommen wird, dass acTBS im Gegensatz zu Hochfrequenz- und iTBS-Paradigmen hemmend ist. Sollte sich dieser Ansatz bei der Milderung der Symptome von Suizidgedanken gemäß SIDAS-Index als vorteilhaft erweisen, kann er zur Identifizierung einer tolerierbaren und wirksamen Ergänzungsstrategie zur stationären Standardversorgung führen.

Mögliche Nebenwirkungen. Während des Zustimmungsverfahrens überprüft der Studienpsychiater häufige Nebenwirkungen und potenzielle unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Empfang von Single-Puls- und Repetitive-TMS.

Patienten, die TMS mit dem Magventure Therapiesystem erhalten, unterliegen den gleichen Risiken wie eine von der FDA zugelassene klinische TMS-Behandlung. Im Allgemeinen gilt TMS als sicher und gut verträglich. Es kann jedoch einige Nebenwirkungen verursachen. Dazu können Kopfschmerzen, Kopfhautbeschwerden an der Stimulationsstelle, Kribbeln, Krämpfe oder Zuckungen der Gesichtsmuskeln oder Benommenheit gehören. Im Gegensatz zur Elektrokrampftherapie (ECT) ist die TMS nicht mit kognitiven Beeinträchtigungen verbunden. Im Gegensatz dazu zeigen Menschen, die TMS erhalten, bei kognitiven Tests nach der Stimulation im Allgemeinen eine verbesserte Klarheit des Denkens und des Gedächtnisses. Schwerwiegende Nebenwirkungen sind selten und können Krampfanfälle, Manie, insbesondere bei Patienten mit bipolarer Störung, oder Hörverlust umfassen, wenn während der Behandlung kein ausreichender Gehörschutz vorhanden ist.

Probanden, die Einzelpuls-TMS mit unserem Forschungs- oder klinischen Gerät erhalten, können durch die einzelnen oder gepaarten Pulse Unbehagen und/oder ein leichtes Muskelzucken während des Pulses verspüren. Bei Einzelpuls-TMS besteht kein Anfallsrisiko.

Risiken. Personen, die in diesem Projekt untersucht werden, haben per Definition Suizidgedanken und/oder haben vor der Aufnahme auf diese Gedanken reagiert. Für den Fall, dass das Studienteam besorgt über eine Verschlechterung der Suizidgedanken (wie in den Studienendpunkten definiert) wird, das stationäre Behandlungsteam benachrichtigt und die Studienteilnahme beendet.

Die Probanden können psychische Beschwerden erfahren, wenn sie Fragebögen über ihre psychische Gesundheit und ihre Suizidgedanken ausfüllen.

Die Teilnahme an dieser Forschung kann Patienten auch potenziellen Verstößen gegen die Vertraulichkeit und Privatsphäre aussetzen. Es werden alle Anstrengungen unternommen, um Patienteninformationen innerhalb der gesetzlichen Grenzen zu schützen. Durch Vergabe einer Forschungs-ID, die studienbezogenen Daten zugeordnet ist, deren Code in einem verschlossenen Schrank, in einem verschlossenen Büro aufbewahrt wird, zu dem nur Studienpersonal Zugang hat.

Das Hauptrisiko dieses Behandlungsprotokolls ist das Potenzial für eine fehlende klinische Verbesserung. Die Patienten können während der Behandlung unter gewissen Schwankungen oder Verschlechterungen der Symptome leiden. Als Sicherheitsvorkehrung werden die Symptome der Teilnehmer während ihrer Behandlung überwacht.

Beschlagnahmerisiken:

Generalisierte Krampfanfälle wurden bei der Verwendung von rTMS in der Literatur zu klinischen Studien berichtet. Das geschätzte Anfallsrisiko bei normaler klinischer Anwendung beträgt etwa 1 von 30.000 Behandlungen (0,003 % der Behandlungen) oder 1 von 1.000 Patienten (0,001 % der Patienten).

Suizid Personen mit den in diesem Projekt untersuchten Erkrankungen sind per Definition einem Risiko für Suizidgedanken oder -handlungen ausgesetzt. Für den Fall, dass sie dem Forschungspersonal mitteilen, dass sie daran denken, sich das Leben zu nehmen, oder eine Frage zu Suizidgedanken mit „Ja“ beantworten, wird der Untersucher ihnen zusätzliche Fragen zu diesen Gedanken stellen. Je nachdem, wie intensiv diese Gedanken sind oder wie sehr sie sich selbst oder andere verletzen möchten, kann sich das Forschungspersonal an ihren behandelnden Arzt wenden, um diese Gedanken an Selbstverletzung zu besprechen. Der Ermittler wird mit dem Suizidprotokoll fortfahren, indem er auch dem IRB und allen anderen erforderlichen Stellen Bericht erstattet.

Leistungen Individuell. Personen, die an der Studie teilnehmen, erhalten alle acTBS-Behandlungen kostenlos und können infolgedessen eine verbesserte Stimmung und Suizidalität erfahren.

Gesellschaft. Die erhaltenen Ergebnisse können eine effizientere und effektivere TMS-Behandlung für MDD identifizieren, insbesondere für diejenigen, die wegen Suizidgedanken und -handlungen ins Krankenhaus eingeliefert wurden.