Tratamento acTBS para Pacientes Internados com Suicidalidade

1.0 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

O suicídio é uma das principais causas de morte em todo o mundo. Nos Estados Unidos, uma pessoa comete suicídio a cada 13 minutos. Existem poucos tratamentos além da internação hospitalar, medicamentos e psicoterapia. A estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) é um tratamento eficaz para transtorno depressivo maior (MDD) e pode ter potencial terapêutico para suicídio, especificamente. Novos métodos de tratamento, incluindo estimulação theta-burst acelerada (aTBS), permitem tempos e cursos de tratamento comprimidos, tornando o aTBS ideal para um ambiente de internação.

No estudo piloto de estimulação teta-burst contínua acelerada para pacientes internados suicidas (ACT-SI), nosso objetivo é examinar a viabilidade e o benefício terapêutico de adicionar cTBS acelerado ao córtex orbitofrontal direito (R-OFC) ao tratamento hospitalar padrão em uma prova estudo de viabilidade de conceito aberto. A hipótese para este estudo é que o acTBS ativo será bem tolerado e levará a uma diminuição na ideação suicida ao longo de quatro dias de tratamento.

2.0 FUNDAMENTAÇÃO

O suicídio é uma das principais causas de morte em todo o mundo. O suicídio completo afeta significativa e negativamente a unidade familiar, a comunidade e a sociedade do indivíduo. Pesquisas que examinam os fatores de risco sugerem que o acesso a meios letais, acompanhado de uma intenção e plano específicos, continuam sendo indicadores significativos de risco agudo, enquanto uma história de comportamentos suicidas e parassuicidas, diagnóstico de saúde mental (em particular depressão), sexo masculino e história de abuso são indicadores de risco estáticos comuns. Intervenções psiquiátricas e legais, incluindo internação, geralmente se concentram em limitar o acesso a meios letais e atenuar o efeito dos estressores da vida, na maior extensão possível.

Pacientes com suicídio agudo podem permanecer involuntariamente em uma unidade de internação para receber tratamento psiquiátrico. No entanto, pouco se sabe sobre os melhores métodos para tratar a ideação suicida. Os médicos podem combinar psicoterapia com medicamentos para tratar transtornos depressivos e outros transtornos psiquiátricos subjacentes, mas o tratamento pode ser demorado, muitas vezes evitando cursos completos de tratamento em regime de internação. Intervenções aceitáveis, eficazes e eficientes, adequadas para breves internações são extremamente necessárias.

A estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) é uma forma de estimulação cerebral não invasiva (NIBS) que demonstrou eficácia no tratamento da depressão e algumas evidências de eficácia para tendências suicidas. O tratamento aprovado pela FDA para transtorno depressivo maior (MDD) geralmente envolve uma única sessão de estimulação de alta frequência (10 Hz) entregue ao córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (L-DLPFC), com duração de 37,5 minutos por dia durante várias semanas. A pesquisa sugere que cursos de tratamento mais longos podem estar associados a uma melhor resposta, remissão e tempo para recaída. Mais recentemente, a FDA aprovou a estimulação theta-burst (TBS), uma nova abordagem que requer 1-3 minutos de tratamento por dia. Evidências sugerem que TBS e tratamento convencional de alta frequência são equivalentes em eficácia5. O TBS poderia, portanto, abreviar o tempo de tratamento, aumentando a capacidade de um sistema de saúde sobrecarregado.

Alguns investigadores também examinaram a eficácia de rTMS e TBS administrados de forma "acelerada". Nesta abordagem, o paciente recebe várias sessões (variando de 2 a 5) por dia com o objetivo de reduzir a duração total do tratamento. Evidências preliminares sugerem TBS acelerado (aTBS) pode melhorar a ideação suicida4,8,9 além de seus efeitos antidepressivos8.

O TBS é indiscutivelmente adequado exclusivamente para aceleração, pois sessões de estimulação mais curtas permitem sessões adicionais por dia, sem aumentar significativamente a carga de cuidados. O TBS também pode ter um perfil de segurança mais favorável do que o rTMS10 convencional. Além disso, os estudos TBS no córtex motor demonstram um efeito pós-estimulação mais robusto na excitabilidade cortical do que o rTMS convencional. Se esses efeitos se traduzem em maiores ganhos terapêuticos, no entanto, permanece indeterminado. Foi demonstrado que o TBS intermitente acelerado (aiTBS) produziu um efeito antissuicida em pacientes ambulatoriais deprimidos resistentes ao tratamento e sem medicação. Em seu estudo, não houve separação do controle simulado, no entanto, a amostra do estudo foi pequena e a falta de poder estatístico, juntamente com uma alta taxa de resposta ao placebo, pode explicar a falta de diferença observada.

Embora a maioria dos protocolos acelerados tenha como alvo o L-DLPFC usando estimulação excitatória (ou seja, alta frequência ou estimulação intermitente de explosão teta [iTBS]), algumas literaturas sugerem que a rTMS inibitória (1 Hz) entregue ao córtex orbitofrontal direito (R-OFC) pode melhorar os sintomas depressivos naqueles que não responderam às abordagens padrão da rTMS. TBS contínuo (cTBS) é conhecido por ter propriedades inibitórias15, mas ao contrário dos protocolos padrão de 1 Hz, pode ser administrado em menos de 1 minuto. Dadas as suas propriedades inibitórias e o curto tempo de administração, pode ser possível aumentar a intensidade da estimulação além de 120% do limiar motor, potencializando o efeito terapêutico, sem diminuir a tolerabilidade.

Até o momento, não há um estudo que tenha examinado a viabilidade e os efeitos clínicos da cTBS acelerada por R-OFC diária (acTBS) na ideação suicida em ambiente hospitalar. Este é um estudo piloto de prova de conceito, randomizado e controlado por simulação para examinar a viabilidade (recrutamento, retenção, tolerabilidade) e os efeitos clínicos do acTBS no pensamento suicida em adultos internados na unidade de internação por suicídio.

3.0 METODOLOGIA

Design de estudo. O objetivo é recrutar e randomizar 40 pacientes internados (18-65 anos) com "suicidação" como motivo de admissão no Hospital Neuropsiquiátrico Resnick para receber: a) acTBS ativo do R-OFC ou b) acTBS simulado do R-OFC como uma intervenção complementar ao tratamento hospitalar padrão.

Endpoints específicos do estudo.

Os indivíduos serão retirados involuntariamente se apresentarem piora da depressão, definida como um aumento no IDS-Self Report desde a linha de base de mais de 25% durante duas avaliações consecutivas, ou piora da intenção suicida ativa, definida como um aumento na Escala de Atributos de Ideação Suicida de 25% ou mais em duas avaliações consecutivas, ou tentativa de suicídio. Além disso, perder mais de 10% das sessões de tratamento consecutivamente (ou seja, 2 sessões seguidas) ou 20% (ou seja, 4 sessões) durante o período do estudo também resultará na descontinuação do estudo. Os participantes também serão retirados se não cumprirem os requisitos específicos do estudo ou se sofrerem uma convulsão induzida por TMS.

Recrutamento. Uo a 40 indivíduos serão recrutados da unidade de internação psiquiátrica do Hospital Neuropsiquiátrico Resnick. Psiquiatras internados encaminharão pacientes com MDD e tendência suicida para uma consulta de 1 hora com a equipe da divisão de neuromodulação para determinar a elegibilidade. Se for adequado, a equipe oferecerá aos pacientes a oportunidade de participar e iniciará o processo de consentimento.

A equipa de internamento que trata o potencial participante do estudo iniciará o processo de recrutamento, no entanto, não obterá o consentimento. Os membros da equipe de tratamento podem fornecer aos Sujeitos em potencial um folheto de estudo para fornecer mais informações. Eles podem identificar possíveis sujeitos de pesquisa e obter permissão verbal desses possíveis sujeitos para que um membro da equipe de pesquisa os aborde. Os membros da equipe de pesquisa entrarão em contato com possíveis participantes interessados ​​em saber mais sobre o estudo para iniciar o processo de consentimento informado.

Os membros da equipe de pesquisa oferecerão a todos os pacientes internados elegíveis a opção de participar. A participação será voluntária e baseada no consentimento informado e capaz. A decisão de participar não afetará o recebimento de tratamento ou serviços clínicos de pacientes internados no Hospital Neuropsiquiátrico Resnick. Os membros da equipe de pesquisa informarão aos participantes que podem encerrar sua participação a qualquer momento, sem consequências.

Randomization. Os indivíduos serão designados para um grupo (simulado versus ativo) aleatoriamente por um esquema de permutação de bloco gerado por computador gerenciado por um membro da equipe de estudo não diretamente envolvido nas avaliações ou tratamento do estudo. Essa pessoa informará o técnico do estudo sobre um código de participante exclusivo que, quando inserido no estimulador Magventure usando sua interface de pesquisa, orientará o técnico a usar um lado ou outro da bobina - determinando assim se o paciente recebe tratamento simulado ou ativo - sem que o técnico saiba qual lado corresponde a qual braço de tratamento.

Cega. Somente o membro da equipe de estudo responsável pela randomização saberá a designação do grupo de cada participante (simulado versus ativo) durante o estudo. Indivíduos, psiquiatras e técnicos que aplicam o acTBS não saberão qual tratamento os indivíduos receberão. Ao final de todos os tratamentos, a equipe do estudo perguntará aos participantes se eles acreditam ter recebido tratamento ativo ou falso. Os membros da equipe do estudo também escreverão se acreditam que os participantes do estudo receberam tratamento falso ou ativo.

Limiar do Motor (MT).

No primeiro dia de estimulação, o psiquiatra do estudo explicará o processo de determinação do limiar motor, fornecerá um único pulso de teste ao antebraço do paciente para demonstrar a sensação de TMS e prosseguirá para determinar o limiar motor exclusivo de cada paciente usando TMS de pulso único. Começando com a bobina magnética tangente ao couro cabeludo, a 45 graus da linha sagital mediana, o psiquiatra fornecerá pulsos únicos supraliminares à área cortical motora correspondente ao abdutor curto do polegar (APB) para iniciar as deflexões visíveis do polegar. O MT é a porcentagem de saída do estimulador necessária para causar uma deflexão do polegar em 5 de 10 tentativas. Esse processo normalmente leva aproximadamente 10 a 15 minutos e serve para titular a intensidade da estimulação durante todo o curso do tratamento.

Procedimento de Estimulação.

O Sistema de Terapia Magventure será usado para administrar o tratamento. O Sistema de Terapia Magventure (Modelo r30) é aprovado pela FDA para Transtorno Depressivo Maior e estimulação periférica. Os indivíduos receberão até cinco sessões de acTBS diariamente, em dias de semana consecutivos. Os indivíduos serão escoltados da unidade de internação para a suíte TMS, onde um técnico os receberá e configurará as sessões de estimulação. Os indivíduos sentar-se-ão confortavelmente em uma cadeira semi-reclinada durante cada sessão. Um Magpro X100 será usado para todos os procedimentos de TMS relacionados ao estudo, juntamente com uma bobina de tratamento CoolB60 A/P que permite aos administradores fornecer tratamento ativo e simulado, dependendo da orientação da bobina.

A estimulação simulada imita as experiências auditivas (um ruído de clique) e somatossensoriais (i.e. sensação de formigamento no couro cabeludo por meio de eletrodos que fornecem estimulação supralimiar com cada trem TMS) associado ao recebimento de TMS ativo. Pesquisas anteriores sugerem que indivíduos sem tratamento prévio (e, às vezes, pessoal do estudo que receberam EMT verdadeira no passado) são incapazes de distinguir a EMT simulada da EMT ativa usando esse arranjo.

Estimulação Theta-Burst Contínua Acelerada (acTBS). Entre 20-30 sessões de tratamento serão administradas ao longo do estudo. O técnico do estudo colocará a bobina sobre o eletrodo Fp2 de uma rede capilar do sistema EEG internacional 10-20, para aproximar a estimulação do R-OFC). Para os primeiros três tratamentos, o psiquiatra do estudo definirá a intensidade do tratamento para 90% MT e aumentará gradualmente a intensidade para 120% MT durante 20 segundos para maximizar a tolerabilidade. As sessões de tratamento subsequentes (tratamento 4 em diante) começarão e permanecerão em 120% MT.

O tratamento ocorrerá 4-5 vezes ao dia, separados por um intervalo de pelo menos 45 minutos entre as sessões em dias de semana consecutivos. Estima-se que todos os tratamentos relacionados ao estudo serão concluídos em 5 a 6 dias úteis.

Justificativa para acTBS versus o padrão de tratamento para MDD

Embora o tratamento padrão com rTMS consista em sessões diárias de 75 ciclos de 4 segundos de estimulação de 10Hz, seguidos por 26 segundos de descanso durante 4-6 semanas, esta abordagem é impraticável para estadias típicas de 5-10 dias. Por outro lado, nossa abordagem experimental de acTBS nos permitirá comprimir 20 a 30 tratamentos em 4 a 6 dias, permitindo que os pacientes internados recebam um curso completo de terapia complementar de rTMS sem prolongar as internações convencionais. Os protocolos acelerados documentados na literatura são bem tolerados.

Essa abordagem experimental será diferente das abordagens aceleradas publicadas, pois usará o acTBS em vez do tratamento de alta frequência ou iTBS. Essa escolha poderia, teoricamente, aumentar a tolerabilidade e a segurança, pois o acTBS geralmente é considerado de natureza inibitória, em oposição aos paradigmas de alta frequência e iTBS. Caso essa abordagem se mostre benéfica na mitigação dos sintomas de ideação suicida, conforme indexados pelo SIDAS, pode resultar na identificação de uma estratégia de aumento tolerável e eficaz para o atendimento hospitalar padrão.

Efeitos colaterais potenciais. Durante o processo de consentimento, o psiquiatra do estudo revisará os efeitos colaterais comuns e possíveis eventos adversos associados ao recebimento de EMT de pulso único e repetitivo.

Indivíduos que recebem TMS usando o Sistema de Terapia Magventure estão sujeitos aos mesmos riscos do tratamento clínico TMS aprovado pela FDA. Geralmente, TMS é considerado seguro e bem tolerado. No entanto, pode causar alguns efeitos colaterais. Eles podem incluir dores de cabeça, desconforto no couro cabeludo no local da estimulação, formigamento, espasmos ou espasmos dos músculos faciais ou tontura. Ao contrário da terapia eletroconvulsiva (ECT), a TMS não está associada a qualquer comprometimento cognitivo. Pelo contrário, as pessoas que recebem TMS geralmente demonstram maior clareza de pensamento e memória em testes cognitivos pós-estimulação. Efeitos colaterais graves são raros e podem incluir convulsões, mania, especialmente em pessoas com transtorno bipolar ou perda auditiva, se houver proteção inadequada dos ouvidos durante o tratamento.

Indivíduos que recebem TMS de pulso único usando nosso dispositivo de pesquisa ou clínico podem sentir desconforto com os pulsos individuais ou pareados e/ou uma pequena contração muscular durante o pulso. Não há risco de convulsão com EMT de pulso único.

Riscos. Os indivíduos estudados neste projeto estarão, por definição, experimentando pensamentos suicidas e/ou agiram de acordo com esses pensamentos antes da admissão Caso a equipe do estudo fique preocupada com o agravamento da ideação suicida (conforme definido nos desfechos do estudo), a equipe de tratamento hospitalar serão notificados e a participação no estudo encerrada.

Os indivíduos podem sentir desconforto psicológico ao preencher questionários sobre sua saúde mental e ideação suicida.

A participação nesta pesquisa também pode expor os pacientes a possíveis violações de confidencialidade e privacidade. Todos os esforços serão envidados para proteger as informações do paciente dentro dos limites da lei. Atribuindo um ID de pesquisa atribuído aos dados relacionados ao estudo, cujo código será mantido em um armário trancado, em um escritório trancado, ao qual apenas o pessoal do estudo tem acesso.

O principal risco deste protocolo de tratamento é o potencial de falta de melhora clínica. Os indivíduos podem sofrer alguma flutuação ou agravamento dos sintomas durante o tratamento. Como precaução de segurança, os sintomas dos participantes serão monitorados durante o tratamento.

Riscos de apreensão:

Convulsões generalizadas foram relatadas com o uso de rTMS na literatura de ensaios clínicos. O risco estimado de convulsão sob uso clínico comum é de aproximadamente 1 em 30.000 tratamentos (0,003% dos tratamentos) ou 1 em 1.000 pacientes (0,001% dos pacientes).

Suicídio Indivíduos com as condições estudadas neste projeto estarão, por definição, em risco de pensamentos ou ações suicidas. No caso de eles dizerem à equipe de pesquisa que estão pensando em se matar ou responderem 'sim' a uma pergunta sobre ter pensamentos suicidas, o investigador fará perguntas adicionais sobre esses pensamentos. Dependendo da intensidade desses pensamentos ou de quanto eles sentem vontade de ferir a si mesmos ou aos outros, a equipe de pesquisa pode entrar em contato com seu médico internado para discutir esses pensamentos de automutilação. O investigador prosseguirá com o protocolo de suicídio, reportando também ao IRB e todas as outras entidades necessárias.

Benefícios Individual. Os indivíduos que participam do estudo receberão todos os tratamentos de acTBS gratuitamente e, como resultado, podem apresentar melhora do humor e tendências suicidas.

Sociedade. Os resultados obtidos podem identificar um tratamento TMS mais eficiente e eficaz para TDM, particularmente para aqueles hospitalizados por ideação e ações suicidas.