Ivosidenib og kombinasjonskjemoterapi for behandling av IDH1 mutant residiverende eller refraktær akutt myeloid leukemi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha residiverende/refraktær primær (dvs. de novo) eller sekundær (progresjon av myelodysplastisk syndrom [MDS] eller myeloproliferative neoplasmer [MPN], eller terapirelatert) akutt myeloisk leukemi (AML) i henhold til Verdens helseorganisasjon (WHO) klassifisering med >= 5 % leukemiblaster i benmargen

• Pasienter kan ha mottatt tidligere behandlinger, og det er ingen begrensninger på antall behandlinger

  • Merk: Det er et krav om 7 dagers utvasking fra tidligere behandling eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest
• Pasienten må ha dokumentasjon på en IDH1 R132-mutasjon innhentet før registrering. IDH mutasjonsstatus vil bli vurdert lokalt
• Pasienter må forstå og frivillig signere et informert samtykkeskjema (ICF) før eventuelle studierelaterte vurderinger/prosedyrer utføres
• Pasienten er villig og i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav
• Pasienten har prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0, 1 eller 2
• Serumaspartataminotransferase/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase (ALT/serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x øvre normalgrense (ULN), med mindre det vurderes på grunn av leukemisk organinvolvering (innen 28 dager) før registrering)

• Totalt serumbilirubin < 1,5 x ULN (innen 28 dager før registrering)

  • Høyere nivåer er akseptable hvis disse kan tilskrives ineffektiv erytropoese, =< 3 ganger øvre grense for normalen for Gilberts syndrom (f.eks. en genmutasjon i UGT1A1), eller involvering av leukemiske organer
• Serumkreatinin eller kreatininclearance < 2 x ULN eller >= 30 ml/min basert på modifikasjon av kosthold ved nyresykdom (MDRD) glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) (innen 28 dager før registrering)
• Pasienter må godta seriell benmargsaspirasjon/biopsier

• Kvinner i fertil alder (FOCBP) kan delta, forutsatt at de oppfyller følgende betingelser: Godta å praktisere ekte avholdenhet fra samleie eller å bruke to svært effektive prevensjonsmetoder, hvorav den ene må være en barrieremetode (f.eks. kombinert [som inneholder østrogen og gestagen] eller gestagen bare assosiert med hemming av eggløsning, oral, injiserbar, intravaginal, plaster eller implanterbar hormonell prevensjon; bilateral tubal okklusjon; intrauterin enhet; intrauterint hormonfrigjørende system; eller mannlig partnersterilisering [merk at en vasektomisert partner er en svært effektiv prevensjonsmetode forutsatt at partneren er den eneste seksuelle partneren til deltakeren i FOCBP-studien og at en vasektomisert partner har mottatt medisinsk vurdering av kirurgisk suksess]) ved screening og gjennom hele studien, og i minst 4 måneder etter den siste studiebehandling.

  • MERK: En FOCBP er enhver kvinne (uavhengig av seksuell legning, har gjennomgått en tubal ligering, eller forblir sølibat etter eget valg) som oppfyller følgende kriterier:

    • Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi
    • Har hatt mens på noe tidspunkt i de foregående 12 påfølgende månedene (og har derfor ikke vært naturlig postmenopausal på > 12 måneder)

• Kvinnelige pasienter må ha en negativ serum beta-subenhet av humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstest (sensitivitet på minst 25 mIU/ml) 28 dager før registrering på studien og ha negativ serum eller urin (etterforskerens skjønn under lokalt forskrifter) β-hCG graviditetstest (sensitivitet på minst 25 mIU/ml) innen 72 timer før start av studiebehandling i behandlingsperioden.

  • Merk: screeningsserumgraviditetstesten kan brukes som test før start av studiebehandling i behandlingsperioden hvis den utføres innen 72-timers tidsrammen)

• Mannlige pasienter må gå med på å praktisere ekte avholdenhet fra samleie eller gå med på bruk av svært effektive prevensjonsmetoder (som beskrevet ovenfor) med ikke-gravide kvinnelige partnere i fertil alder ved screening og gjennom hele studien, og bør unngå befruktning med deres partnere i løpet av studien og i minst 4 måneder etter siste studiebehandling.

  • Videre må den mannlige forsøkspersonen godta å bruke kondom mens han behandles med ivosidenib og i minst 4 måneder etter siste ivosidenib-dose

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som er mistenkt eller påvist å ha akutt promyelocytisk leukemi basert på morfologi, immunfenotype, molekylær analyse eller karyotype er ikke kvalifisert

• Pasienter som har hatt tidligere behandling med ivosidenib er ikke kvalifisert.

  • Merk: tidligere behandling med andre IDH-hemmere er tillatt
• Pasienter som har umiddelbar livstruende, ukontrollerte medisinske problem som ville forhindre behandling i en klinisk studie etter etterforskerens skjønn, er ikke kvalifisert
• Pasienter som har betydelig aktiv hjertesykdom innen 28 dager før studieregistrering, inkludert New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt; akutt koronarsyndrom (ACS); og/eller hjerneslag; eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning oppnådd innen 28 dager før studieregistrering er ikke kvalifisert

• Pasienter som tidligere har hatt malignitet, annet enn MDS, MPN eller AML, er ikke kvalifisert med mindre forsøkspersonen har vært fri for sykdommen i >= 1 år før start av studiebehandling. Emner med følgende historie/samtidige forhold er imidlertid tillatt:

  • Basal- eller plateepitelkarsinom i huden
  • Karsinom in situ av livmorhalsen
  • Karsinom in situ i brystet Tilfeldige histologiske funn av prostatakreft (T1a eller T1b ved bruk av svulst, node, metastase klinisk stadiesystem)
• Pasienter som er kjent for å ha korttarmsyndrom, gastroparese eller andre tilstander som begrenser inntak eller gastrointestinal absorpsjon av legemidler administrert oralt, er ikke kvalifisert
• Pasienter som tar følgende sensitive CYP-substratmedisiner som har et smalt terapeutisk område, ekskluderes fra studien med mindre forsøkspersonen kan overføres til andre medikamenter minst 5 halveringstider eller 14 dager, avhengig av hva som er kortere før start av studiebehandling: fenytoin (CYP2C9), S-mefenytoin (CYP2C19), tioridazin (CYP2D6), teofyllin, tizanidin (CYP1A2), CYP2C8, CYP3A4/5 og CYP2B6
• Pasienter som er kjent for å ta sterke CYP3A4-induktorer eller sensitive CYP3A4-substratmedisiner som har et smalt terapeutisk vindu, er ikke kvalifisert, med mindre de kan overføres til andre medisiner innen >= 5 halveringstider før dosering eller med mindre medisinene kan være riktig. overvåkes under studiet
• Pasienter med en aktiv ukontrollert systemisk sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon (definert som pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende antibiotika, antiviral terapi og/eller annen behandling) er ikke kvalifiserte
• Pasienter som har kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor noen av komponentene i studieterapi er ikke kvalifisert
• Pasienter som har korrigert QT (QTc)-intervall (Fredericas korreksjon [QTcF]) >= 480 ms) ved screening med mindre det kan tilskrives grenblokk eller pacemaker, er ikke kvalifisert. Hvis forlenget QTc tilskrives medisiner, må pasienten overføres til andre medisiner og QTc korrigeres til utvalgsparametere før innrullering
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer er ikke kvalifisert
• Pasienter som har en betydelig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som den behandlende legen mener ville hindre forsøkspersonen fra å delta i studien, er ikke kvalifisert