Ivosidenib og kombinationskemoterapi til behandling af IDH1 mutant recidiverende eller refraktær akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have recidiverende/refraktær primær (dvs. de novo) eller sekundær (progression af myelodysplastisk syndrom [MDS] eller myeloproliferative neoplasmer [MPN] eller behandlingsrelateret) akut myeloid leukæmi (AML) ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO) klassificering med >= 5 % leukæmiblaster i knoglemarven

• Patienter kan have modtaget tidligere behandlinger, og der er ingen grænser for antallet af behandlinger

  • Bemærk: Der er et krav om 7 dages udvaskning fra tidligere behandling eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest
• Patienten skal have dokumentation for en IDH1 R132-mutation opnået før registrering. IDH mutationsstatus vil blive vurderet lokalt
• Patienter skal forstå og frivilligt underskrive en informeret samtykkeformular (ICF) før eventuelle undersøgelsesrelaterede vurderinger/procedurer udføres
• Patienten er villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav
• Patienten har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2
• Serumaspartataminotransferase/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (AST/SGOT) og alaninaminotransferase (ALT/serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det overvejes på grund af leukæmiorganinvolvering (inden for 28 dage) før tilmelding)

• Total bilirubin i serum < 1,5 x ULN (inden for 28 dage før registrering)

  • Højere niveauer er acceptable, hvis disse kan tilskrives ineffektiv erytropoiese, =< 3 gange den øvre grænse for normalen for Gilberts syndrom (f.eks. en genmutation i UGT1A1) eller leukæmiorganinvolvering
• Serumkreatinin eller kreatininclearance < 2 x ULN eller >= 30 ml/min baseret på modifikation af diæt ved nyresygdom (MDRD) glomerulær filtrationshastighed (GFR) (inden for 28 dage før registrering)
• Patienter skal acceptere seriel knoglemarvsaspiration/biopsier

• Kvinder i den fødedygtige alder (FOCBP) kan deltage, forudsat at de opfylder følgende betingelser: Accepter at praktisere ægte afholdenhed fra samleje eller at bruge to yderst effektive præventionsmetoder, hvoraf den ene skal være en barrieremetode (f.eks. kombineret [indeholdende østrogen og gestagen] eller gestagen, der kun er forbundet med hæmning af ægløsning, oral, injicerbar, intravaginal, plaster eller implanterbar hormonal svangerskabsforebyggelse; bilateral tubal okklusion; intrauterin anordning; intrauterint hormonfrigørende system; eller mandlig partnersterilisering [bemærk, at en vasektomiseret partner er en yderst effektiv præventionsmetode, forudsat at partneren er FOCBP-forsøgsdeltagerens eneste seksuelle partner, og at en vasektomiseret partner har modtaget medicinsk vurdering af den kirurgiske succes]) ved screeningen og under hele undersøgelsen og i mindst 4 måneder efter den sidste studiebehandling.

  • BEMÆRK: En FOCBP er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, har gennemgået en tubal ligering eller forbliver cølibat efter eget valg), der opfylder følgende kriterier:

    • Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi
    • Har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder (og har derfor ikke været naturligt postmenopausal i > 12 måneder)

• Kvindelige patienter skal have en negativ serum beta-underenhed af humant choriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstest (følsomhed på mindst 25 mIU/ml) 28 dage før registrering på undersøgelsen og have en negativ serum eller urin (undersøgerens skøn under lokalt regulativer) β-hCG graviditetstest (følsomhed på mindst 25 mIU/ml) inden for 72 timer før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen i behandlingsperioden.

  • Bemærk: screeningsserumgraviditetstesten kan bruges som test før start af undersøgelsesbehandling i behandlingsperioden, hvis den udføres inden for 72-timers tidsrammen)

• Mandlige patienter skal acceptere at praktisere ægte afholdenhed fra samleje eller acceptere brugen af ​​yderst effektive præventionsmetoder (som beskrevet ovenfor) med ikke-gravide kvindelige partnere i den fødedygtige alder ved screening og under hele undersøgelsens forløb og bør undgå undfangelse med deres partnere i løbet af undersøgelsen og i mindst 4 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling.

  • Endvidere skal den mandlige forsøgsperson acceptere at bruge kondom under behandling med ivosidenib og i mindst 4 måneder efter den sidste ivosidenib-dosis

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der er mistænkt for eller påvist at have akut promyelocytisk leukæmi baseret på morfologi, immunfænotype, molekylær assay eller karyotype, er ikke kvalificerede

• Patienter, der har haft tidligere behandling med ivosidenib, er ikke kvalificerede.

  • Bemærk: forudgående behandling med andre IDH-hæmmere er tilladt
• Patienter, der umiddelbart har livstruende, ukontrollerede medicinske problem, der ville forhindre behandling i et klinisk forsøg efter investigators skøn, er ikke kvalificerede
• Patienter, som har betydelig aktiv hjertesygdom inden for 28 dage før undersøgelsesregistrering, inklusive New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt; akut koronarsyndrom (ACS); og/eller slagtilfælde; eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) scanning opnået inden for 28 dage før studieregistrering er ikke kvalificerede

• Patienter, der tidligere har haft malignitet i anamnesen, bortset fra MDS, MPN eller AML, er ikke kvalificerede, medmindre forsøgspersonen har været fri for sygdommen i >= 1 år før starten af ​​studiebehandlingen. Emner med følgende historie/samtidige forhold er dog tilladt:

  • Basal- eller pladecellekarcinom i huden
  • Carcinom in situ af livmoderhalsen
  • Carcinom in situ af brystet Tilfældig histologisk fund af prostatacancer (T1a eller T1b ved hjælp af tumor, knude, metastase klinisk iscenesættelsessystem)
• Patienter, der vides at have kort tarmsyndrom, gastroparese eller andre tilstande, der begrænser indtagelsen eller gastrointestinal absorption af lægemidler administreret oralt, er ikke kvalificerede
• Patienter, der tager følgende følsomme CYP-substratmedicin, der har et snævert terapeutisk område, udelukkes fra undersøgelsen, medmindre forsøgspersonen kan overføres til anden medicin mindst 5 halveringstider eller 14 dage, alt efter hvad der er kortere før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen: phenytoin (CYP2C9), S-mephenytoin (CYP2C19), thioridazin (CYP2D6), theophyllin, tizanidin (CYP1A2), CYP2C8, CYP3A4/5 og CYP2B6
• Patienter, der vides at tage stærke CYP3A4-inducere eller følsomme CYP3A4-substratmedicin, der har et snævert terapeutisk vindue, er ikke kvalificerede, medmindre de kan overføres til andre lægemidler inden for >= 5 halveringstider før dosering, eller medmindre medicinen kan være korrekt. overvåges under undersøgelsen
• Patienter med en aktiv ukontrolleret systemisk svampe-, bakteriel eller viral infektion (defineret som vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende antibiotika, antiviral terapi og/eller anden behandling) er ikke kvalificerede
• Patienter, der har kendt eller mistænkt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i undersøgelsesterapien, er ikke kvalificerede
• Patient, der har korrigeret QT (QTc)-interval (Fredericas korrektion [QTcF]) >= 480 ms) ved screening, medmindre det kan tilskrives bundle-grenblok eller pacemaker, er ikke kvalificerede. Hvis forlænget QTc tilskrives medicin, skal patienten overføres til anden medicin og QTc korrigeres til udvælgelsesparametre før indskrivning
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammende, er ikke berettigede
• Patienter, der har en væsentlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, som den behandlende læge mener ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen, er ikke kvalificerede