Iwosydenib i chemioterapia skojarzona w leczeniu nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczki szpikowej z mutacją IDH1

Kryteria przyjęcia:

• Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) pacjenci muszą mieć nawrotową/oporną pierwotną (tj. de novo) lub wtórną (postęp zespołu mielodysplastycznego [MDS] lub nowotwory mieloproliferacyjne [MPN] lub związaną z terapią) ostrą białaczkę szpikową (AML) klasyfikacja z >= 5% blastów białaczkowych w szpiku kostnym

• Pacjenci mogli otrzymać wcześniejsze terapie i nie ma ograniczeń co do liczby terapii

  • Uwaga: Wymagane jest 7-dniowe wymywanie z wcześniejszej terapii lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy
• Pacjent musi posiadać dokumentację mutacji IDH1 R132 uzyskaną przed rejestracją. Status mutacji IDH zostanie oceniony lokalnie
• Pacjenci muszą zrozumieć i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody (ICF) przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem
• Pacjent chce i jest w stanie przestrzegać harmonogramu wizyt w ramach badania i innych wymagań protokołu
• Pacjent ma stan sprawności 0, 1 lub 2 według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Aminotransferaza asparaginianowa w surowicy / aminotransferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (AST/SGOT) i aminotransferaza alaninowa (AlAT / transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) = < 3 x górna granica normy (GGN), chyba że rozważono zajęcie narządu białaczkowego (w ciągu 28 dni przed rejestracją)

• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy < 1,5 x GGN (w ciągu 28 dni przed rejestracją)

  • Wyższe poziomy są dopuszczalne, jeśli można je przypisać nieefektywnej erytropoezie, =< 3-krotność górnej granicy normy dla zespołu Gilberta (np. mutacja genu w UGT1A1) lub zajęcie narządu białaczkowego
• Stężenie kreatyniny w surowicy lub klirens kreatyniny < 2 x GGN lub >= 30 ml/min na podstawie współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) modyfikacji diety w chorobach nerek (MDRD) (w ciągu 28 dni przed rejestracją)
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na wykonanie seryjnej aspiracji/biopsji szpiku kostnego

• Kobiety w wieku rozrodczym (FOCBP) mogą wziąć udział, jeśli spełniają następujące warunki: Zgodzą się na praktykę prawdziwej abstynencji od stosunku płciowego lub na stosowanie dwóch wysoce skutecznych metod antykoncepcji, z których jedna musi być metodą mechaniczną (np. progestagen] lub progestagen związany wyłącznie z hamowaniem owulacji, doustnymi, wstrzykiwanymi, dopochwowymi, plastrami lub implantami hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi; obustronną niedrożnością jajowodów; wkładką wewnątrzmaciczną; wewnątrzmacicznym systemem uwalniania hormonów; lub sterylizacją partnera płci męskiej [zwróć uwagę, że partner po wazektomii jest wysoce skuteczną metodą kontroli urodzeń, pod warunkiem, że partner jest jedynym partnerem seksualnym uczestnika badania FOCBP i że partner po wazektomii otrzymał medyczną ocenę powodzenia zabiegu]) podczas badania przesiewowego i przez cały czas trwania badania oraz przez co najmniej 4 miesiące po ostatnim studiować leczenie.

  • UWAGA: FOCBP to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, która przeszła podwiązanie jajowodów lub pozostaje w celibacie z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

    • Nie przeszedł histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników
    • Miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy (a zatem nie była naturalnie po menopauzie przez > 12 miesięcy)

• Pacjentki muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego podjednostki beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (beta-hCG) w surowicy (czułość co najmniej 25 mIU/ml) 28 dni przed rejestracją do badania oraz ujemny wynik testu w surowicy lub moczu (decyzja badacza zgodnie z lokalnymi zaleceniami). przepisów) test ciążowy β-hCG (czułość co najmniej 25 mIU/ml) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanego w Okresie leczenia.

  • Uwaga: przesiewowy test ciążowy z surowicy może być użyty jako test przed rozpoczęciem leczenia badanego w Okresie leczenia, jeśli zostanie wykonany w ciągu 72 godzin)

• Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na praktykę prawdziwej abstynencji od współżycia seksualnego lub zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji (jak opisano powyżej) z niebędącymi w ciąży partnerkami mogącymi zajść w ciążę podczas badania przesiewowego i w trakcie badania oraz powinni unikać poczęcia z ich partnerów w trakcie trwania badania i przez co najmniej 4 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku.

  • Ponadto mężczyzna musi wyrazić zgodę na używanie prezerwatywy podczas leczenia ivosydenibem i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki ivosydenibu

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, u których podejrzewa się lub udowodniono, że mają ostrą białaczkę promielocytową na podstawie morfologii, immunofenotypu, testu molekularnego lub kariotypu, nie kwalifikują się

• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni ivosidenibem, nie kwalifikują się.

  • Uwaga: dozwolone jest wcześniejsze leczenie innymi inhibitorami IDH
• Pacjenci z bezpośrednio zagrażającym życiu, niekontrolowanym problemem medycznym, który uniemożliwiłby leczenie w ramach badania klinicznego według uznania badacza, nie kwalifikują się
• Pacjenci, u których wystąpiła istotna czynna choroba serca w ciągu 28 dni przed rejestracją do badania, w tym zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA); ostry zespół wieńcowy (ACS); i/lub udar; lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 40% na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub wielobramkowej akwizycji (MUGA) uzyskanych w ciągu 28 dni przed rejestracją do badania nie kwalifikują się

• Pacjenci, u których w przeszłości występował nowotwór inny niż MDS, MPN lub AML, nie kwalifikują się, chyba że pacjent był wolny od choroby przez >= 1 rok przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Dozwolone są jednak osoby z następującą historią/współistniejącymi schorzeniami:

  • Rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
  • Rak in situ szyjki macicy
  • Rak in situ piersi Przypadkowe wykrycie histologiczne raka gruczołu krokowego (T1a lub T1b przy użyciu klinicznego systemu oceny stopnia zaawansowania guza, węzła, przerzutów)
• Pacjenci, u których wiadomo, że mają zespół krótkiego jelita, gastroparezę lub inne stany, które ograniczają przyjmowanie lub wchłanianie leków podawanych doustnie z przewodu pokarmowego, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy przyjmują następujące leki wrażliwe na substrat CYP o wąskim zakresie terapeutycznym, są wykluczeni z badania, chyba że pacjent może zostać przestawiony na inne leki przez co najmniej 5 okresów półtrwania lub 14 dni, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania: fenytoina (CYP2C9), S-mefenytoina (CYP2C19), tiorydazyna (CYP2D6), teofilina, tyzanidyna (CYP1A2), CYP2C8, CYP3A4/5 i CYP2B6
• Pacjenci, o których wiadomo, że przyjmują silne induktory CYP3A4 lub leki wrażliwe na substrat CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, nie kwalifikują się, chyba że można ich zmienić na inne leki w ciągu >= 5 okresów półtrwania przed podaniem dawki lub chyba że leki mogą być odpowiednio monitorowane w trakcie badania
• Pacjenci z aktywną, niekontrolowaną ogólnoustrojową infekcją grzybiczą, bakteryjną lub wirusową (zdefiniowaną jako utrzymujące się oznaki/objawy związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków, terapii przeciwwirusowej i/lub innego leczenia) nie kwalifikują się
• Pacjenci, u których stwierdzono lub podejrzewano nadwrażliwość na którykolwiek ze składników badanej terapii, nie kwalifikują się
• Pacjenci, u których skorygowano odstęp QT (QTc) (poprawka Frederica [QTcF]) >= 480 ms) podczas badania przesiewowego, chyba że można je przypisać blokowi odnogi pęczka Hisa lub rozrusznikowi, nie kwalifikują się. Jeśli wydłużenie odstępu QTc jest przypisywane lekom, przed włączeniem pacjenta należy przenieść go na inne leki i skorygować odstęp QTc do wybranych parametrów
• Pacjentki, które są w ciąży lub karmią piersią, nie kwalifikują się
• Pacjenci, u których występują jakiekolwiek istotne schorzenia, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub choroby psychiczne, które według lekarza prowadzącego mogłyby uniemożliwić uczestnikowi udział w badaniu, nie kwalifikują się