Ивосидениб и комбинированная химиотерапия для лечения рецидивирующего или рефрактерного острого миелоидного лейкоза с мутацией IDH1

Критерии включения:

• По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), у пациентов должен быть рецидивирующий/рефрактерный первичный (т.е. de novo) или вторичный (прогрессирование миелодиспластического синдрома [МДС] или миелопролиферативных новообразований [МПН] или связанный с терапией) острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) классификация с >= 5% лейкемических бластов в костном мозге

• Пациенты, возможно, получали предшествующую терапию, и нет ограничений на количество терапий.

  • Примечание. Требуется 7-дневный период вымывания после предыдущей терапии или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче.
• Пациент должен иметь документацию о мутации IDH1 R132, полученную до регистрации. Мутационный статус IDH будет оцениваться на месте
• Пациенты должны понять и добровольно подписать форму информированного согласия (ICF) до проведения любых оценок/процедур, связанных с исследованием.
• Пациент желает и может соблюдать график визитов в рамках исследования и другие требования протокола.
• Пациент имеет функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
• Аспартатаминотрансфераза сыворотки/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (АСТ/SGOT) и аланинаминотрансфераза (АЛТ/глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки [SGPT]) = < 3 x верхняя граница нормы (ВГН), если не рассматривается поражение лейкемических органов (в течение 28 дней). до регистрации)

• Общий билирубин сыворотки < 1,5 x ULN (в течение 28 дней до регистрации)

  • Более высокие уровни допустимы, если они могут быть связаны с неэффективным эритропоэзом, = < 3 раза выше верхней границы нормы для синдрома Жильбера (например, генная мутация в UGT1A1) или поражением лейкемических органов
• Креатинин сыворотки или клиренс креатинина < 2 x ULN или >= 30 мл/мин на основе изменения диеты при заболеваниях почек (MDRD) скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (в течение 28 дней до регистрации)
• Пациенты должны согласиться на серийную аспирацию/биопсию костного мозга.

• Женщины детородного возраста (FOCBP) могут участвовать, если они отвечают следующим условиям: соглашаются практиковать истинное воздержание от половых контактов или использовать два высокоэффективных метода контрацепции, один из которых должен быть барьерным методом (например, комбинированный [содержащий эстроген и прогестаген] или прогестаген, связанный только с ингибированием овуляции, пероральные, инъекционные, интравагинальные, пластыри или имплантируемые гормональные контрацептивы; двусторонняя трубная окклюзия; внутриматочные противозачаточные средства; внутриматочная система, высвобождающая гормоны; или стерилизация партнера-мужчины [обратите внимание, что вазэктомированный партнер является высокоэффективный метод контрацепции при условии, что партнер является единственным сексуальным партнером участника исследования FOCBP и что партнер, подвергшийся вазэктомии, получил медицинскую оценку успеха хирургического вмешательства]) при скрининге и на протяжении всего исследования и в течение как минимум 4 месяцев после последнего изучение лечения.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. FOCBP — это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по своему выбору), которая соответствует следующим критериям:

    • Не подвергался гистерэктомии или двусторонней овариэктомии
    • Были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд (и, следовательно, не было естественной постменопаузы в течение > 12 месяцев)

• Пациенты женского пола должны иметь отрицательный результат теста на беременность на бета-субъединицу хорионического гонадотропина человека (бета-ХГЧ) в сыворотке крови (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) за 28 дней до регистрации в исследовании и иметь отрицательный результат в сыворотке или моче (на усмотрение исследователя в соответствии с местным законодательством). нормативных актов) Тест на беременность β-ХГЧ (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) в течение 72 часов до начала исследуемого лечения в Период лечения.

  • Примечание: скрининговый сывороточный тест на беременность можно использовать в качестве теста до начала исследуемого лечения в Период лечения, если он проводится в течение 72 часов)

• Пациенты-мужчины должны согласиться практиковать истинное воздержание от половых контактов или согласиться на использование высокоэффективных методов контрацепции (как описано выше) с небеременными женщинами-партнерами детородного возраста во время скрининга и на протяжении всего исследования и должны избегать зачатия с их партнеры в ходе исследования и в течение как минимум 4 месяцев после последнего исследуемого лечения.

  • Кроме того, субъект мужского пола должен дать согласие на использование презерватива во время лечения ивозиденибом и в течение не менее 4 месяцев после последней дозы ивозидениба.

Критерий исключения:

• Пациенты с подозрением или доказанным наличием острого промиелоцитарного лейкоза на основании морфологии, иммунофенотипа, молекулярного анализа или кариотипа не подходят.

• Пациенты, ранее получавшие терапию ивозиденибом, не подходят.

  • Примечание: допускается предварительное лечение другими ингибиторами ИДГ.
• Пациенты, у которых есть непосредственная угроза жизни, неконтролируемая медицинская проблема, которая может помешать лечению в рамках клинического исследования по усмотрению исследователя, не имеют права.
• Пациенты со значительным активным сердечным заболеванием в течение 28 дней до регистрации в исследовании, включая застойную сердечную недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); острый коронарный синдром (ОКС); и/или инсульт; или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сканирования (MUGA), полученная в течение 28 дней до регистрации в исследовании, не подходят

• Пациенты, у которых в анамнезе были злокачественные новообразования, отличные от МДС, МПН или ОМЛ, не соответствовали требованиям, если только субъект не был свободен от заболевания в течение >= 1 года до начала исследуемого лечения. Тем не менее, допускаются субъекты со следующим анамнезом/одновременными состояниями:

  • Базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи
  • Карцинома in situ шейки матки
  • Карцинома in situ молочной железы Случайная гистологическая находка рака предстательной железы (T1a или T1b с использованием системы клинической стадии опухоли, узла, метастазов)
• Пациенты с известным синдромом короткой кишки, гастропарезом или другими состояниями, которые ограничивают проглатывание или всасывание в желудочно-кишечном тракте лекарств, вводимых перорально, не подходят.
• Пациенты, принимающие следующие чувствительные препараты субстрата CYP с узким терапевтическим диапазоном, исключаются из исследования, если субъект не может быть переведен на другие препараты по крайней мере за 5 периодов полувыведения или 14 дней, в зависимости от того, что короче до начала исследуемого лечения: фенитоин (CYP2C9), S-мефенитоин (CYP2C19), тиоридазин (CYP2D6), теофиллин, тизанидин (CYP1A2), CYP2C8, CYP3A4/5 и CYP2B6
• Пациенты, которые, как известно, принимают сильные индукторы CYP3A4 или чувствительные препараты субстрата CYP3A4, которые имеют узкое терапевтическое окно, не подходят, если они не могут быть переведены на другие лекарства в течение >= 5 периодов полувыведения до дозирования или если лекарства не могут быть правильно подобраны. контролируется во время исследования
• Пациенты с активной неконтролируемой системной грибковой, бактериальной или вирусной инфекцией (определяемой как продолжающиеся признаки/симптомы, связанные с инфекцией без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики, противовирусную терапию и/или другое лечение) не подходят.
• Пациенты с известной гиперчувствительностью к любому из компонентов исследуемой терапии или с подозрением на нее не допускаются.
• Пациенты с корригированным интервалом QT (QTc) (коррекция Фредерики [QTcF]) >= 480 мс) при скрининге, за исключением случаев, связанных с блокадой ножки пучка Гиса или кардиостимулятором, не подходят. Если удлинение интервала QTc связано с лекарственными препаратами, пациент должен быть переведен на другие лекарства, а интервал QTc должен быть скорректирован в соответствии с параметрами выбора до включения в исследование.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, не имеют права
• Пациенты, имеющие какое-либо серьезное заболевание, лабораторные отклонения или психическое заболевание, которые, по мнению лечащего врача, могут помешать участию субъекта в исследовании, не допускаются.