Ivosidenib en combinatiechemotherapie voor de behandeling van IDH1 Mutant recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten recidiverende/refractaire primaire (d.w.z. de novo) of secundaire (progressie van myelodysplastisch syndroom [MDS] of myeloproliferatieve neoplasmata [MPN], of therapiegerelateerde) acute myeloïde leukemie (AML) hebben volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) classificatie met >= 5% leukemische blasten in het beenmerg

• Patiënten kunnen eerdere therapieën hebben gekregen en er is geen limiet aan het aantal therapieën

  • Opmerking: Er is een vereiste van 7 dagen wash-out van eerdere therapie of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is
• De patiënt moet voorafgaand aan de registratie documentatie hebben van een IDH1 R132-mutatie die is verkregen. IDH-mutatiestatus zal lokaal worden beoordeeld
• Patiënten moeten een geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er studiegerelateerde beoordelingen/procedures worden uitgevoerd
• Patiënt is bereid en in staat zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten
• Patiënt heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0, 1 of 2
• Serum aspartaataminotransferase/serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (AST/SGOT) en alanineaminotransferase (ALT/serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij overwogen vanwege betrokkenheid van leukemische organen (binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie)

• Serum totaal bilirubine < 1,5 x ULN (binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie)

  • Hogere niveaus zijn acceptabel als deze kunnen worden toegeschreven aan ineffectieve erytropoëse, =< 3 keer de bovengrens van normaal voor het syndroom van Gilbert (bijv. een genmutatie in UGT1A1), of betrokkenheid van leukemische organen
• Serumcreatinine of creatinineklaring < 2 x ULN of >= 30 ml/min gebaseerd op de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) (binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie)
• Patiënten moeten akkoord gaan met seriële beenmergpunctie/-biopten

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FOCBP) mogen deelnemen, op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen: Akkoord gaan om echte onthouding van geslachtsgemeenschap te beoefenen of om twee zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, waarvan er één een barrièremethode moet zijn (bijv. gecombineerd [met oestrogeen en progestageen] of alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie, oraal, injecteerbaar, intravaginaal, pleister- of implanteerbaar hormonaal anticonceptivum; bilaterale eileidersocclusie; intra-uterien apparaat; intra-uterien hormoonafgevend systeem; of sterilisatie van mannelijke partner [merk op dat een gesteriliseerde partner is een zeer effectieve anticonceptiemethode, op voorwaarde dat de partner de enige seksuele partner is van de deelnemer aan het FOCBP-onderzoek en dat een gesteriliseerde partner een medische beoordeling van het chirurgische succes heeft ontvangen]) bij de screening en tijdens het onderzoek, en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste studie behandeling.

  • OPMERKING: Een FOCBP is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair blijft) die aan de volgende criteria voldoet:

    • Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan
    • Heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden (en is daarom niet van nature postmenopauzaal geweest gedurende > 12 maanden)

• Vrouwelijke patiënten moeten een negatieve serum beta-subeenheid van humaan choriongonadotrofine (beta-hCG) zwangerschapstest hebben (gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml) 28 dagen voorafgaand aan registratie voor onderzoek en een negatief serum of urine hebben (onderzoeker naar goeddunken onder lokale voorschriften) β-hCG-zwangerschapstest (gevoeligheid van ten minste 25 mIE/ml) binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de studiebehandeling in de Behandelperiode.

  • Opmerking: de screeningserumzwangerschapstest kan worden gebruikt als test voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling in de behandelingsperiode als deze wordt uitgevoerd binnen het tijdsbestek van 72 uur)

• Mannelijke patiënten moeten tijdens de screening en tijdens het onderzoek instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethodes (zoals hierboven beschreven) met niet-zwangere vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, en moeten conceptie met hun partners tijdens de studie en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste studiebehandeling.

  • Bovendien moet de mannelijke proefpersoon ermee instemmen een condoom te gebruiken tijdens de behandeling met ivosidenib en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis ivosidenib

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten van wie wordt vermoed of bewezen dat ze acute promyelocytische leukemie hebben op basis van morfologie, immunofenotype, moleculaire test of karyotype komen niet in aanmerking

• Patiënten die eerder met ivosidenib zijn behandeld, komen niet in aanmerking.

  • Let op: voorafgaande behandeling met andere IDH-remmers is toegestaan
• Patiënten met een onmiddellijk levensbedreigend, ongecontroleerd medisch probleem dat behandeling in een klinische proef naar goeddunken van de onderzoeker zou verhinderen, komen niet in aanmerking
• Patiënten met een significante actieve hartaandoening binnen 28 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie, waaronder New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen; acuut coronair syndroom (ACS); en/of beroerte; of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 40% door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitie (MUGA) scan verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan onderzoeksregistratie komen niet in aanmerking

• Patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteit, anders dan MDS, MPN of AML, komen niet in aanmerking tenzij de proefpersoon >= 1 jaar voorafgaand aan de start van de studiebehandeling vrij van de ziekte is geweest. Onderwerpen met de volgende geschiedenis/gelijktijdige aandoeningen zijn echter toegestaan:

  • Basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
  • Carcinoom in situ van de baarmoederhals
  • Carcinoom in situ van de borst Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (T1a of T1b met behulp van het klinische stadiëringssysteem voor tumor, knoop, metastase)
• Patiënten waarvan bekend is dat ze het kortedarmsyndroom, gastroparese of andere aandoeningen hebben die de inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen beperken, komen niet in aanmerking
• Patiënten die de volgende gevoelige CYP-substraatmedicijnen gebruiken die een smal therapeutisch bereik hebben, worden uitgesloten van het onderzoek, tenzij de proefpersoon kan worden overgezet op andere medicijnen ten minste 5 halfwaardetijden of 14 dagen, afhankelijk van wat korter is, voorafgaand aan de start van de studiebehandeling: fenytoïne (CYP2C9), S-mefenytoïne (CYP2C19), thioridazine (CYP2D6), theofylline, tizanidine (CYP1A2), CYP2C8, CYP3A4/5 en CYP2B6
• Patiënten waarvan bekend is dat ze sterke CYP3A4-inductoren of gevoelige CYP3A4-substraatmedicijnen met een smal therapeutisch venster gebruiken, komen niet in aanmerking, tenzij ze kunnen worden overgezet op andere medicijnen binnen >= 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de dosering of tenzij de medicijnen correct kunnen worden toegediend. gecontroleerd tijdens de studie
• Patiënten met een actieve ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële of virale infectie (gedefinieerd als aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie zonder verbetering ondanks geschikte antibiotica, antivirale therapie en/of andere behandeling) komen niet in aanmerking
• Patiënten waarvan bekend is of vermoed wordt dat ze overgevoelig zijn voor een van de componenten van de onderzoekstherapie, komen niet in aanmerking
• Patiënten met een gecorrigeerd QT (QTc)-interval (Frederica's correctie [QTcF]) >= 480 ms) bij screening komen niet in aanmerking, tenzij toe te schrijven aan bundeltakblok of pacemaker. Als verlengde QTc wordt toegeschreven aan medicijnen, moet de patiënt worden overgezet op andere medicijnen en moet QTc worden gecorrigeerd naar selectieparameters voorafgaand aan inschrijving
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, komen niet in aanmerking
• Patiënten met een significante medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische aandoening waarvan de behandelend arts denkt dat deze de proefpersoon ervan weerhoudt deel te nemen aan het onderzoek, komen niet in aanmerking