Ivosidenib e chemioterapia combinata per il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria mutante IDH1

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una leucemia mieloide acuta (LMA) recidivante/refrattaria primaria (cioè de novo) o secondaria (progressione della sindrome mielodisplastica [MDS] o neoplasie mieloproliferative [MPN], o correlata alla terapia) secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) classificazione con >= 5% di blasti leucemici nel midollo osseo

• I pazienti possono aver ricevuto terapie precedenti e non ci sono limiti al numero di terapie

  • Nota: è necessario un periodo di sospensione di 7 giorni dalla terapia precedente o 5 emivite, a seconda di quale dei due è più breve
• Il paziente deve avere la documentazione di una mutazione IDH1 R132 ottenuta prima della registrazione. Lo stato mutazionale di IDH sarà valutato localmente
• I pazienti devono comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato (ICF) prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio
• - Il paziente è disposto e in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo
• Il paziente ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2
• Aspartato aminotransferasi sierica/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (AST/SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT/glutammato piruvato transaminasi sierica [SGPT]) = < 3 x limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia considerato a causa del coinvolgimento di organi leucemici (entro 28 giorni prima della registrazione)

• Bilirubina totale sierica < 1,5 x ULN (entro 28 giorni prima della registrazione)

  • Livelli più alti sono accettabili se questi possono essere attribuiti a eritropoiesi inefficace, =< 3 volte il limite superiore della norma per la sindrome di Gilbert (p. es., una mutazione del gene in UGT1A1), o coinvolgimento di organi leucemici
• Creatinina sierica o clearance della creatinina < 2 x ULN o >= 30 mL/min in base alla modifica della dieta nella malattia renale (MDRD) velocità di filtrazione glomerulare (GFR) (entro 28 giorni prima della registrazione)
• I pazienti devono accettare l'aspirato/biopsia seriale del midollo osseo

• Le donne in età fertile (FOCBP) possono partecipare, a condizione che soddisfino le seguenti condizioni: accettare di praticare una vera astinenza dai rapporti sessuali o di utilizzare due metodi contraccettivi altamente efficaci, di cui uno deve essere un metodo di barriera (ad esempio, combinato [contenente estrogeni e progestinico] o solo progestinico associato all'inibizione dell'ovulazione, contraccettivo ormonale orale, iniettabile, intravaginale, cerotto o impiantabile; occlusione tubarica bilaterale; dispositivo intrauterino; sistema di rilascio ormonale intrauterino; o sterilizzazione del partner maschile [si noti che un partner vasectomizzato è un metodo di controllo delle nascite altamente efficace a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale del partecipante allo studio FOCBP e che un partner vasectomizzato abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico]) allo screening e durante lo studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio.

  • NOTA: Un FOCBP è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, avendo subito una legatura delle tube o rimanendo celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

    • Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale
    • Ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi (e quindi non è stata naturalmente in postmenopausa per > 12 mesi)

• Le pazienti di sesso femminile devono presentare un test di gravidanza della subunità beta sierica negativa della gonadotropina corionica umana (beta-hCG) (sensibilità di almeno 25 mIU/mL) 28 giorni prima della registrazione allo studio e avere un siero o un'urina negativi (a discrezione dello sperimentatore in base alle condizioni locali regolamenti) test di gravidanza β-hCG (sensibilità di almeno 25 mIU/mL) entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio nel Periodo di trattamento.

  • Nota: il test di gravidanza su siero di screening può essere utilizzato come test prima dell'inizio del trattamento in studio nel Periodo di trattamento se viene eseguito entro il periodo di 72 ore)

• I pazienti di sesso maschile devono accettare di praticare una vera astinenza dai rapporti sessuali o accettare l'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci (come descritto sopra) con partner femminili non gravide in età fertile allo screening e per tutto il corso dello studio e devono evitare il concepimento con i loro partner durante il corso dello studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio.

  • Inoltre, il soggetto di sesso maschile deve accettare di utilizzare il preservativo durante il trattamento con ivosidenib e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di ivosidenib

Criteri di esclusione:

• I pazienti con sospetta o dimostrata leucemia promielocitica acuta in base a morfologia, immunofenotipo, analisi molecolare o cariotipo non sono idonei

• I pazienti che hanno avuto una precedente terapia con ivosidenib non sono idonei.

  • Nota: sono consentiti trattamenti precedenti con altri inibitori dell'IDH
• I pazienti che hanno problemi medici immediati potenzialmente letali e incontrollati che impedirebbero il trattamento in uno studio clinico a discrezione dello sperimentatore non sono ammissibili
• - Pazienti che presentano una significativa malattia cardiaca attiva entro 28 giorni prima della registrazione allo studio, inclusa l'insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA); sindrome coronarica acuta (ACS); e/o ictus; o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multi-gated (MUGA) ottenuta entro 28 giorni prima della registrazione allo studio non sono ammissibili

• I pazienti che hanno una precedente storia di neoplasia, diversa da MDS, MPN o AML non sono idonei a meno che il soggetto non sia stato libero dalla malattia per >= 1 anno prima dell'inizio del trattamento in studio. Tuttavia, sono ammessi soggetti con le seguenti anamnesi/condizioni concomitanti:

  • Carcinoma a cellule basali o squamose della pelle
  • Carcinoma in situ della cervice
  • Carcinoma in situ della mammella Reperto istologico accidentale di carcinoma della prostata (T1a o T1b utilizzando il sistema di stadiazione clinica del tumore, linfonodo, metastasi)
• Non sono ammissibili i pazienti con sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale
• I pazienti che stanno assumendo i seguenti farmaci substrati CYP sensibili che hanno un intervallo terapeutico ristretto sono esclusi dallo studio a meno che il soggetto non possa essere trasferito ad altri farmaci almeno 5 emivite o 14 giorni, a seconda di quale sia più breve prima dell'inizio del trattamento in studio: fenitoina (CYP2C9), S-mefenitoina (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofillina, tizanidina (CYP1A2), CYP2C8, CYP3A4/5 e CYP2B6
• I pazienti che notoriamente assumono forti induttori del CYP3A4 o farmaci substrati sensibili del CYP3A4 che hanno una finestra terapeutica ristretta non sono idonei, a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci entro >= 5 emivite prima della somministrazione o a meno che i farmaci non possano essere adeguatamente monitorati durante lo studio
• I pazienti con un'infezione fungina, batterica o virale sistemica non controllata attiva (definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante antibiotici appropriati, terapia antivirale e/o altro trattamento) non sono idonei
• I pazienti che hanno ipersensibilità nota o sospetta a uno qualsiasi dei componenti della terapia in studio non sono ammissibili
• Pazienti con intervallo QT corretto (QTc) (correzione di Frederica [QTcF]) >= 480 ms) allo screening, a meno che non siano attribuibili a blocco di branca o pacemaker, non sono idonei. Se il QTc prolungato è attribuito ai farmaci, il paziente deve essere trasferito ad altri farmaci e il QTc corretto secondo i parametri di selezione prima dell'arruolamento
• Le pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento non sono idonee
• I pazienti con qualsiasi condizione medica significativa, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che il medico curante ritiene possa impedire al soggetto di partecipare allo studio non sono ammissibili