Ivosidenib och kombinationskemoterapi för behandling av IDH1 mutant återfallande eller refraktär akut myeloid leukemi

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha recidiverande/refraktär primär (dvs. de novo) eller sekundär (progression av myelodysplastiskt syndrom [MDS] eller myeloproliferativa neoplasmer [MPN], eller terapirelaterad) akut myeloisk leukemi (AML) enligt Världshälsoorganisationen (WHO) klassificering med >= 5 % leukemiblaster i benmärgen

• Patienter kan ha fått tidigare terapier och det finns inga gränser för antalet terapier

  • Obs: Det finns ett krav på 7 dagars tvättning från tidigare behandling eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast
• Patienten måste ha dokumentation om en IDH1 R132-mutation erhållen före registrering. IDH mutationsstatus kommer att bedömas lokalt
• Patienter måste förstå och frivilligt underteckna ett informerat samtycke (ICF) innan några studierelaterade bedömningar/procedurer genomförs
• Patienten är villig och kan följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav
• Patienten har prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0, 1 eller 2
• Serumaspartataminotransferas/serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (AST/SGOT) och alaninaminotransferas (ALT/serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3 x övre normalgräns (ULN), såvida det inte övervägs på grund av inblandning i leukemiska organ (inom 28 dagar) före registrering)

• Totalt serumbilirubin < 1,5 x ULN (inom 28 dagar före registrering)

  • Högre nivåer är acceptabla om dessa kan hänföras till ineffektiv erytropoes, =< 3 gånger den övre normalgränsen för Gilberts syndrom (t.ex. en genmutation i UGT1A1), eller involvering av leukemiorgan
• Serumkreatinin eller kreatininclearance < 2 x ULN eller >= 30 ml/min baserat på modifiering av kosten vid njursjukdom (MDRD) glomerulär filtrationshastighet (GFR) (inom 28 dagar före registrering)
• Patienterna måste gå med på seriell benmärgsaspiration/biopsier

• Kvinnor i fertil ålder (FOCBP) kan delta, förutsatt att de uppfyller följande villkor: Gå med på att utöva verklig avhållsamhet från samlag eller att använda två mycket effektiva preventivmedel, varav den ena måste vara en barriärmetod (t.ex. kombinerad [innehållande östrogen och gestagen] eller gestagen endast förknippad med hämning av ägglossning, oralt, injicerbart, intravaginalt, plåster eller implanterbart hormonellt preventivmedel; bilateral tubal ocklusion; intrauterin enhet; intrauterint hormonfrisättande system; eller manlig partnersterilisering [observera att en vasektomerad partner är en mycket effektiv preventivmetod förutsatt att partnern är den enda sexuella partnern till deltagaren i FOCBP-försöket och att en vasektomerad partner har fått medicinsk bedömning av operationens framgång]) vid screening och under hela studien och i minst 4 månader efter den senaste studiebehandling.

  • OBS: En FOCBP är varje kvinna (oavsett sexuell läggning, som har genomgått en tubal ligering eller förblir celibat efter eget val) som uppfyller följande kriterier:

    • Har inte genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi
    • Har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd (och har därför inte varit naturligt postmenopausal på > 12 månader)

• Kvinnliga patienter måste ha ett negativt serum beta-subenhet av humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstest (känslighet på minst 25 mIU/ml) 28 dagar före registrering på studien och ha ett negativt serum eller urin (utredarens bedömning enligt lokal föreskrifter) β-hCG-graviditetstest (känslighet på minst 25 mIU/ml) inom 72 timmar före start av studiebehandling under behandlingsperioden.

  • Obs: screening serumgraviditetstestet kan användas som test innan studiebehandlingen påbörjas under behandlingsperioden om det utförs inom 72-timmarsperioden)

• Manliga patienter måste gå med på att utöva verklig avhållsamhet från samlag eller gå med på att använda högeffektiva preventivmetoder (enligt beskrivningen ovan) med icke-gravida kvinnliga partner i fertil ålder vid screening och under hela studiens gång och bör undvika befruktning med deras partner under studiens gång och i minst fyra månader efter den senaste studiebehandlingen.

  • Dessutom måste den manliga försökspersonen gå med på att använda kondom under behandling med ivosidenib och i minst 4 månader efter den sista ivosidenibdosen

Exklusions kriterier:

• Patienter som misstänks eller bevisas ha akut promyelocytisk leukemi baserat på morfologi, immunfenotyp, molekylär analys eller karyotyp är inte kvalificerade

• Patienter som har haft tidigare behandling med ivosidenib är inte berättigade.

  • Obs: tidigare behandling med andra IDH-hämmare är tillåten
• Patienter som har omedelbart livshotande, okontrollerade medicinska problem som skulle förhindra behandling i en klinisk prövning enligt utredarens gottfinnande är inte berättigade
• Patienter som har betydande aktiv hjärtsjukdom inom 28 dagar före studieregistrering, inklusive New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt; akut koronarsyndrom (ACS); och/eller stroke; eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % genom ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning erhållen inom 28 dagar före studieregistrering är inte kvalificerade

• Patienter som tidigare har haft malignitet i anamnesen, annat än MDS, MPN eller AML, är inte berättigade om inte patienten har varit fri från sjukdomen i >= 1 år innan studiebehandlingen påbörjades. Emellertid är ämnen med följande historia/samverkande villkor tillåtna:

  • Basal- eller skivepitelcancer i huden
  • Karcinom in situ i livmoderhalsen
  • Carcinom in situ i bröstet Oavsiktliga histologiska fynd av prostatacancer (T1a eller T1b med användning av tumör-, nod-, metastaseringssystem)
• Patienter som är kända för att ha short-gut syndrome, gastropares eller andra tillstånd som begränsar intag eller gastrointestinal absorption av läkemedel som administreras oralt är inte kvalificerade
• Patienter som tar följande känsliga CYP-substratläkemedel som har ett snävt terapeutiskt intervall exkluderas från studien såvida inte patienten kan överföras till andra mediciner minst 5 halveringstider eller 14 dagar beroende på vilket som är kortast innan studiebehandlingen påbörjas: fenytoin (CYP2C9), S-mefenytoin (CYP2C19), tioridazin (CYP2D6), teofyllin, tizanidin (CYP1A2), CYP2C8, CYP3A4/5 och CYP2B6
• Patienter som är kända för att ta starka CYP3A4-inducerare eller känsliga CYP3A4-substratmediciner som har ett snävt terapeutiskt fönster är inte berättigade, såvida de inte kan överföras till andra mediciner inom >= 5 halveringstider före dosering eller om inte medicinerna kan vara korrekt. övervakas under studien
• Patienter med en aktiv okontrollerad systemisk svamp-, bakterie- eller virusinfektion (definierad som pågående tecken/symtom relaterade till infektionen utan förbättring trots lämplig antibiotika, antiviral terapi och/eller annan behandling) är inte kvalificerade
• Patienter som har känd eller misstänkt överkänslighet mot någon av komponenterna i studieterapin är inte berättigade
• Patient som har korrigerat QT (QTc)-intervall (Fredericas korrigering [QTcF]) >= 480 ms) vid screening såvida det inte kan tillskrivas grenblock eller pacemaker är inte kvalificerade. Om förlängd QTc tillskrivs mediciner måste patienten överföras till andra mediciner och QTc korrigeras till urvalsparametrar före inskrivning
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar är inte berättigade
• Patienter som har något betydande medicinskt tillstånd, laboratorieavvikelse eller psykiatrisk sjukdom som den behandlande läkaren tror skulle hindra patienten från att delta i studien är inte berättigade