Ivosidenib e quimioterapia combinada para o tratamento de leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária mutante IDH1

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter leucemia mielóide aguda (LMA) primária recidivada/refratária (ou seja, de novo) ou secundária (progressão da síndrome mielodisplásica [SMD] ou neoplasias mieloproliferativas [MPN] ou relacionada à terapia) de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS) classificação com >= 5% de blastos leucêmicos na medula óssea

• Os pacientes podem ter recebido terapias anteriores e não há limites para o número de terapias

  • Nota: Há um requisito de washout de 7 dias da terapia anterior ou 5 meias-vidas, o que for menor
• O paciente deve ter a documentação de uma mutação IDH1 R132 obtida antes do registro. O status mutacional do IDH será avaliado localmente
• Os pacientes devem entender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado (TCLE) antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos
• O paciente está disposto e é capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo
• O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
• Aspartato aminotransferase sérica/transaminase oxaloacética glutâmica sérica (AST/SGOT) e alanina aminotransferase (ALT/transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x limite superior do normal (LSN), a menos que considerado devido ao envolvimento de órgãos leucêmicos (dentro de 28 dias antes do registro)

• Bilirrubina total sérica < 1,5 x LSN (dentro de 28 dias antes do registro)

  • Níveis mais altos são aceitáveis ​​se puderem ser atribuídos a eritropoiese ineficaz, = < 3 vezes o limite superior do normal para a síndrome de Gilbert (por exemplo, uma mutação genética em UGT1A1) ou envolvimento de órgãos leucêmicos
• Creatinina sérica ou depuração de creatinina < 2 x LSN ou >= 30 mL/min com base na taxa de filtração glomerular (GFR) da modificação da dieta na doença renal (MDRD) (dentro de 28 dias antes do registro)
• Os pacientes devem concordar com aspirados/biópsias seriadas de medula óssea

• Mulheres com potencial para engravidar (FOCBP) podem participar, desde que atendam às seguintes condições: Concordar em praticar verdadeira abstinência de relações sexuais ou usar dois métodos contraceptivos altamente eficazes, dos quais um deve ser um método de barreira (por exemplo, combinado [contendo estrogênio e progestágeno] ou progestágeno apenas associado à inibição da ovulação, contraceptivo hormonal oral, injetável, intravaginal, adesivo ou implantável; oclusão tubária bilateral; dispositivo intra-uterino; sistema de liberação de hormônio intra-uterino; ou esterilização de parceiro masculino [observe que um parceiro vasectomizado é um método de controle de natalidade altamente eficaz, desde que o parceiro seja o único parceiro sexual do participante do estudo FOCBP e que um parceiro vasectomizado tenha recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico]) na triagem e durante o estudo, e por pelo menos 4 meses após a última estudar tratamento.

  • NOTA: Uma FOCBP é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, de ter passado por uma ligadura de trompas ou permanecer celibatária por opção) que atenda aos seguintes critérios:

    • Não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral
    • Teve menstruação em qualquer momento nos últimos 12 meses consecutivos (e, portanto, não esteve naturalmente na pós-menopausa por > 12 meses)

• Pacientes do sexo feminino devem apresentar teste de gravidez negativo para a subunidade beta sérica da gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) (sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) 28 dias antes do registro no estudo e soro ou urina negativos (a critério do investigador de acordo com regulamentos) teste de gravidez β-hCG (sensibilidade de pelo menos 25 mIU/mL) dentro de 72 horas antes do início do tratamento do estudo no Período de Tratamento.

  • Observação: o teste de triagem de gravidez com soro pode ser usado como teste antes do início do tratamento do estudo no Período de Tratamento se for realizado dentro do período de 72 horas)

• Os pacientes do sexo masculino devem concordar em praticar abstinência verdadeira de relações sexuais ou concordar com o uso de métodos anticoncepcionais altamente eficazes (como descrito acima) com parceiras não grávidas com potencial para engravidar na triagem e durante o estudo e devem evitar a concepção com seus parceiros durante o estudo e por pelo menos 4 meses após o último tratamento do estudo.

  • Além disso, o indivíduo do sexo masculino deve concordar em usar preservativo durante o tratamento com ivosidenib e por pelo menos 4 meses após a última dose de ivosidenib

Critério de exclusão:

• Pacientes com suspeita ou comprovação de leucemia promielocítica aguda com base na morfologia, imunofenótipo, ensaio molecular ou cariótipo não são elegíveis

• Os pacientes que receberam terapia anterior com ivossidenibe não são elegíveis.

  • Nota: o tratamento prévio com outros inibidores de IDH é permitido
• Pacientes com problemas médicos não controlados e com risco de vida imediato que impediriam o tratamento em um estudo clínico, a critério do investigador, não são elegíveis
• Pacientes com doença cardíaca ativa significativa nos 28 dias anteriores ao registro no estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA); síndrome coronariana aguda (SCA); e/ou AVC; ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 40% por ecocardiograma (ECO) ou varredura de aquisição multi-gated (MUGA) obtida dentro de 28 dias antes do registro no estudo não são elegíveis

• Pacientes com histórico anterior de malignidade, exceto MDS, MPN ou AML, não são elegíveis, a menos que o sujeito esteja livre da doença por >= 1 ano antes do início do tratamento do estudo. No entanto, indivíduos com as seguintes condições históricas/concorrentes são permitidos:

  • Carcinoma basocelular ou espinocelular da pele
  • Carcinoma in situ do colo do útero
  • Carcinoma in situ da mama Achado histológico incidental de câncer de próstata (T1a ou T1b usando o sistema de estadiamento clínico de tumor, nódulo e metástase)
• Pacientes com síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral não são elegíveis
• Os pacientes que estão tomando os seguintes medicamentos sensíveis ao substrato do CYP que têm uma faixa terapêutica estreita são excluídos do estudo, a menos que o sujeito possa ser transferido para outros medicamentos por pelo menos 5 meias-vidas ou 14 dias, o que for menor antes do início do tratamento do estudo: fenitoína (CYP2C9), S-mefenitoína (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofilina, tizanidina (CYP1A2), CYP2C8, CYP3A4/5 e CYP2B6
• Pacientes que sabidamente tomam indutores fortes do CYP3A4 ou medicamentos sensíveis ao substrato do CYP3A4 que têm uma janela terapêutica estreita não são elegíveis, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos dentro de >= 5 meias-vidas antes da dosagem ou a menos que os medicamentos possam ser adequadamente monitorado durante o estudo
• Pacientes com infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica descontrolada ativa (definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar de antibióticos apropriados, terapia antiviral e/ou outro tratamento) não são elegíveis
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer um dos componentes da terapia do estudo não são elegíveis
• Pacientes com intervalo QT (QTc) corrigido (correção de Frederica [QTcF]) >= 480 ms) na triagem, a menos que atribuível a bloqueio de ramo ou marcapasso, não são elegíveis. Se o QTc prolongado for atribuído a medicamentos, o paciente deve ser transferido para outros medicamentos e o QTc corrigido para os parâmetros de seleção antes da inscrição
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando não são elegíveis
• Os pacientes que têm qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que o médico assistente acredita que impediria o sujeito de participar do estudo não são elegíveis