Ivosidenib y quimioterapia combinada para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda refractaria o en recaída mutante IDH1

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener leucemia mieloide aguda (LMA) primaria (es decir, de novo) o secundaria (progresión del síndrome mielodisplásico [MDS] o neoplasias mieloproliferativas [MPN], o relacionada con la terapia) según la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificación con >= 5% de blastos leucémicos en la médula ósea

• Los pacientes pueden haber recibido terapias anteriores y no hay límites en la cantidad de terapias.

  • Nota: Hay un requisito de lavado de 7 días de la terapia anterior o 5 vidas medias, lo que sea más corto
• El paciente debe tener documentación de una mutación IDH1 R132 obtenida antes del registro. El estado mutacional de IDH se evaluará localmente
• Los pacientes deben comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
• El paciente tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2
• Aspartato aminotransferasa sérica/transaminasa glutámico oxalacética sérica (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT/glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 veces el límite superior de lo normal (LSN), a menos que se considere debido a la afectación de órganos leucémicos (dentro de los 28 días antes de la inscripción)

• Bilirrubina sérica total < 1,5 x LSN (dentro de los 28 días anteriores al registro)

  • Los niveles más altos son aceptables si se pueden atribuir a una eritropoyesis ineficaz, = < 3 veces el límite superior normal para el síndrome de Gilbert (p. ej., una mutación del gen en UGT1A1) o compromiso de órganos leucémicos
• Creatinina sérica o aclaramiento de creatinina < 2 x LSN o >= 30 ml/min según la tasa de filtración glomerular (TFG) de la Modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) (dentro de los 28 días anteriores al registro)
• Los pacientes deben aceptar biopsias/aspirados de médula ósea en serie

• Las mujeres en edad fértil (FOCBP) pueden participar, siempre que cumplan con las siguientes condiciones: Aceptar practicar una verdadera abstinencia de relaciones sexuales o usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos, de los cuales uno debe ser un método de barrera (por ejemplo, combinado [que contiene estrógeno y progestágeno] o progestágeno solo asociado con la inhibición de la ovulación, anticonceptivo hormonal oral, inyectable, intravaginal, parche o implantable; oclusión tubárica bilateral; dispositivo intrauterino; sistema intrauterino de liberación de hormonas; o esterilización de la pareja masculina [tenga en cuenta que una pareja vasectomizada es un método anticonceptivo altamente efectivo siempre que la pareja sea la única pareja sexual del participante del ensayo FOCBP y que una pareja vasectomizada haya recibido una evaluación médica del éxito quirúrgico]) en la selección y durante todo el estudio, y durante al menos 4 meses después de la última tratamiento de estudio.

  • NOTA: Una FOCBP es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, que se haya sometido a una ligadura de trompas o que permanezca célibe por elección) que cumpla con los siguientes criterios:

    • No se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral
    • Ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores (y, por lo tanto, no ha sido posmenopáusica natural durante > 12 meses)

• Las pacientes deben tener una prueba de embarazo de la subunidad beta sérica de la gonadotropina coriónica humana (hCG beta) negativa (sensibilidad de al menos 25 mUI/mL) 28 días antes del registro en el estudio y tener un resultado negativo en suero u orina (a discreción del investigador según las normas locales). regulaciones) Prueba de embarazo de β-hCG (sensibilidad de al menos 25 mIU/mL) dentro de las 72 horas previas al inicio del tratamiento del estudio en el Período de tratamiento.

  • Nota: la prueba de detección de embarazo en suero se puede utilizar como prueba antes del inicio del tratamiento del estudio en el Período de tratamiento si se realiza dentro del marco de tiempo de 72 horas)

• Los pacientes varones deben estar de acuerdo en practicar la verdadera abstinencia de las relaciones sexuales o aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos (como se describió anteriormente) con parejas femeninas no embarazadas en edad fértil en la selección y durante el transcurso del estudio y deben evitar la concepción con sus parejas durante el curso del estudio y durante al menos 4 meses después del último tratamiento del estudio.

  • Además, el sujeto masculino debe aceptar usar un condón mientras esté en tratamiento con ivosidenib y durante al menos 4 meses después de la última dosis de ivosidenib.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que se sospecha o se ha demostrado que tienen leucemia promielocítica aguda según la morfología, el inmunofenotipo, el ensayo molecular o el cariotipo no son elegibles

• Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con ivosidenib no son elegibles.

  • Nota: se permite el tratamiento previo con otros inhibidores de la IDH
• No son elegibles los pacientes que tienen un problema médico no controlado que amenaza la vida de inmediato y que impediría el tratamiento en un ensayo clínico según el criterio del investigador.
• Pacientes que tienen una enfermedad cardíaca activa significativa dentro de los 28 días anteriores al registro en el estudio, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA); síndrome coronario agudo (SCA); y/o accidente cerebrovascular; o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40 % por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA) obtenida dentro de los 28 días anteriores al registro del estudio no son elegibles

• Los pacientes que tienen antecedentes de malignidad, que no sean MDS, MPN o AML, no son elegibles a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante >= 1 año antes del inicio del tratamiento del estudio. Sin embargo, se permiten sujetos con los siguientes antecedentes/condiciones concurrentes:

  • Carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel
  • Carcinoma in situ del cuello uterino
  • Carcinoma in situ de mama Hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b usando el sistema de estadificación clínica de tumor, ganglio, metástasis)
• Los pacientes que se sabe que tienen síndrome de intestino corto, gastroparesia u otras afecciones que limitan la ingestión o la absorción gastrointestinal de medicamentos administrados por vía oral no son elegibles
• Los pacientes que toman los siguientes medicamentos de sustrato CYP sensibles que tienen un rango terapéutico estrecho están excluidos del estudio a menos que el sujeto pueda ser transferido a otros medicamentos al menos 5 vidas medias o 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio, lo que sea más corto: fenitoína (CYP2C9), S-mefenitoína (CYP2C19), tioridazina (CYP2D6), teofilina, tizanidina (CYP1A2), CYP2C8, CYP3A4/5 y CYP2B6
• Los pacientes que se sabe que están tomando inductores potentes de CYP3A4 o sustratos de CYP3A4 sensibles que tienen una ventana terapéutica estrecha no son elegibles, a menos que puedan transferirse a otros medicamentos dentro de >= 5 vidas medias antes de la dosificación o a menos que los medicamentos puedan administrarse adecuadamente. monitoreada durante el estudio
• Los pacientes con una infección fúngica, bacteriana o viral sistémica activa no controlada (definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección que no mejoran a pesar de los antibióticos apropiados, la terapia antiviral u otro tratamiento) no son elegibles.
• Los pacientes con hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los componentes de la terapia del estudio no son elegibles.
• Los pacientes que tienen un intervalo QT (QTc) corregido (corrección de Frederica [QTcF]) >= 480 ms) en la selección, a menos que sea atribuible a bloqueo de rama del haz de His o marcapasos, no son elegibles. Si el QTc prolongado se atribuye a los medicamentos, el paciente debe ser transferido a otros medicamentos y el QTc corregido a los parámetros de selección antes de la inscripción.
• Las pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando no son elegibles
• Los pacientes que tienen cualquier condición médica significativa, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que el médico tratante cree que impediría que el sujeto participe en el estudio no son elegibles.