Ivosidenib a kombinovaná chemoterapie pro léčbu relabující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémie mutantu IDH1

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít relabující/refrakterní primární (tj. de novo) nebo sekundární (progrese myelodysplastického syndromu [MDS] nebo myeloproliferativní novotvary [MPN] nebo související s léčbou) akutní myeloidní leukémii (AML) podle Světové zdravotnické organizace (WHO) klasifikace s >= 5 % leukemických blastů v kostní dřeni

• Pacienti mohou dostávat předchozí terapie a počet terapií není omezen

  • Poznámka: Vyžaduje se 7denní vymytí z předchozí terapie nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší
• Pacient musí mít dokumentaci o mutaci IDH1 R132 získanou před registrací. Mutační stav IDH bude posouzen lokálně
• Pacienti musí porozumět a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF) před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.
• Pacient je ochoten a schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu
• Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Sérová aspartátaminotransferáza/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (AST/SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT/sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x horní hranice normálu (ULN), pokud se to neuvažuje z důvodu postižení leukemických orgánů (do 28 dnů před registrací)

• Celkový bilirubin v séru < 1,5 x ULN (během 28 dnů před registrací)

  • Vyšší hladiny jsou přijatelné, pokud je lze přičíst neúčinné erytropoéze, =< 3násobek horní hranice normálu pro Gilbertův syndrom (např. genová mutace v UGT1A1) nebo postižení leukemických orgánů
• Sérový kreatinin nebo clearance kreatininu < 2 x ULN nebo >= 30 ml/min na základě glomerulární filtrace (GFR) modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD) (do 28 dnů před registrací)
• Pacienti musí souhlasit se sériovým aspirátem/biopsií kostní dřeně

• Ženy ve fertilním věku (FOCBP) se mohou zúčastnit, pokud splní následující podmínky: Souhlasíte s tím, že budete praktikovat skutečnou abstinenci od pohlavního styku nebo že budete používat dvě vysoce účinné antikoncepční metody, z nichž jedna musí být bariérová (např. kombinovaná [obsahující estrogen a progestogen] nebo progestogen pouze spojený s inhibicí ovulace, perorální, injekční, intravaginální, náplasti nebo implantabilní hormonální antikoncepce; bilaterální uzávěr vejcovodů; nitroděložní tělísko; intrauterinní systém uvolňující hormony; nebo sterilizace mužského partnera [povšimněte si, že partner po vasektomii je vysoce účinná metoda kontroly porodnosti za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem účastníka studie FOCBP a že partner po vasektomii obdržel lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku]) při screeningu a v průběhu studie a po dobu alespoň 4 měsíců po posledním studijní léčbu.

  • POZNÁMKA: FOCBP je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

    • Neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii
    • Měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících (a proto nebyla přirozeně postmenopauzální déle než 12 měsíců)

• Pacientky musí mít negativní těhotenský test na beta-podjednotku lidského choriového gonadotropinu (beta-hCG) v séru (citlivost alespoň 25 mIU/ml) 28 dní před registrací do studie a musí mít negativní sérum nebo moč (podle uvážení zkoušejícího na základě místního předpisy) β-hCG těhotenský test (citlivost alespoň 25 mIU/ml) během 72 hodin před zahájením studijní léčby v léčebném období.

  • Poznámka: screeningový těhotenský test v séru lze použít jako test před zahájením studijní léčby v období léčby, pokud je proveden v časovém rámci 72 hodin)

• Pacienti mužského pohlaví musí při screeningu a v průběhu studie souhlasit se skutečnou abstinencí od pohlavního styku nebo souhlasit s používáním vysoce účinných antikoncepčních metod (jak je popsáno výše) s netěhotnými partnerkami ve fertilním věku a měli by se vyhnout početí s jejich partnery v průběhu studie a po dobu alespoň 4 měsíců po poslední studijní léčbě.

  • Kromě toho musí mužský subjekt souhlasit s používáním kondomu při léčbě ivosidenibem a po dobu nejméně 4 měsíců po poslední dávce ivosidenibu

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, u kterých je podezření na akutní promyelocytární leukémii nebo u nichž je na základě morfologie, imunofenotypu, molekulárního testu nebo karyotypu prokázána akutní promyelocytární leukémie, nejsou způsobilí

• Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu ivosidenibem, nejsou vhodní.

  • Poznámka: předchozí léčba jinými inhibitory IDH je povolena
• Pacienti, kteří mají bezprostředně život ohrožující, nekontrolovaný zdravotní problém, který by bránil léčbě v klinické studii podle uvážení zkoušejícího, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří mají významné aktivní srdeční onemocnění během 28 dnů před registrací do studie, včetně městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA); akutní koronární syndrom (ACS); a/nebo mrtvice; nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo sken s vícenásobnou akvizicí (MUGA) získaný během 28 dnů před registrací do studie, nejsou způsobilé

• Pacienti, kteří mají v anamnéze malignitu jinou než MDS, MPN nebo AML, nejsou způsobilí, pokud subjekt nebyl bez onemocnění po dobu >= 1 roku před zahájením studijní léčby. Jsou však povoleny subjekty s následující historií/souběžnými stavy:

  • Bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže
  • Karcinom in situ děložního čípku
  • Karcinom prsu in situ Náhodný histologický nález karcinomu prostaty (T1a nebo T1b pomocí systému klinického stagingu nádoru, uzliny, metastázy)
• Pacienti, o kterých je známo, že mají syndrom krátkého střeva, gastroparézu nebo jiné stavy, které omezují požití nebo gastrointestinální absorpci léků podávaných perorálně, nejsou způsobilí.
• Pacienti, kteří užívají následující citlivé léky na bázi substrátu CYP, které mají úzké terapeutické rozmezí, jsou ze studie vyloučeni, pokud subjekt nemůže být převeden na jiné léky alespoň 5 poločasů nebo 14 dní, podle toho, co je kratší před zahájením studijní léčby: fenytoin (CYP2C9), S-mefenytoin (CYP2C19), thioridazin (CYP2D6), theofylin, tizanidin (CYP1A2), CYP2C8, CYP3A4/5 a CYP2B6
• Pacienti, o kterých je známo, že užívají silné induktory CYP3A4 nebo citlivé léky na substrát CYP3A4, které mají úzké terapeutické okno, nejsou způsobilí, pokud nemohou být převedeni na jiné léky během >= 5 poločasů před podáním dávky nebo pokud léky nemohou být správně sledován během studie
• Pacienti s aktivní nekontrolovanou systémovou plísňovou, bakteriální nebo virovou infekcí (definovanou jako přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení navzdory vhodným antibiotikům, antivirové terapii a/nebo jiné léčbě) nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří mají známou nebo mají podezření na přecitlivělost na kteroukoli složku studované terapie, nejsou způsobilí
• Pacient, který má při screeningu korigovaný QT (QTc) interval (Fredericina korekce [QTcF]) >= 480 ms), pokud to nelze přisoudit blokádě raménka nebo kardiostimulátoru, není způsobilý. Pokud je prodloužené QTc přisuzováno lékům, pacient musí být převeden na jiné léky a QTc musí být před zařazením upraven podle parametrů výběru
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nejsou způsobilé
• Pacienti, kteří mají jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormality nebo psychiatrické onemocnění, o nichž se ošetřující lékař domnívá, že by subjektu zabránily v účasti ve studii, nejsou způsobilí.