PK og doseeskalering og utvidelsesstudie av DST-2970

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige pasienter som har histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i prostata (kastratsensitiv eller kastratresistent);

   1. Under doseøkningsfasen:

      Pasienter som tar abirateronacetat eller enzalutamid som enkeltmiddel eller i kombinasjon med androgen deprivasjonsterapi (ADT)

   2. I utvidelsesfasen:

   Pasienter som tar abirateronacetat som enkeltmiddel eller i kombinasjon med androgen deprivasjonsterapi (ADT).

2. Pasienter som har prostataspesifikk antigen (PSA) progresjon;

   1. Under doseeskaleringsfasen: Økende PSA bekreftet med 3 stigende verdier (1,0 ng/ml minimum startverdi) med eller uten radiografisk progresjon
   2. Under doseutvidelsesfasen: Økende PSA bekreftet av sekvens av stigende verdier med minimum 1 ukes intervaller (1,0 ng/ml minimum startverdi) med eller uten radiografisk progresjon

3. For utvidelseskohortene

   1. Ekspansjonskohort 1: Historien om oppnådd en "initial PSA-respons på abirateron" som definert i avsnitt 3.1.
   2. Ekspansjonskohort 2: Historie om ikke å ha oppnådd en "initiell PSA-respons på abirateron som definert i avsnitt 3.1.
4. Alder ≥ 18 år.
5. ECOG Ytelsesstatus 0 eller 1.
6. Pasienter må ha følgende laboratorieverdier:
7. ANC > 1500/µL
8. Blodplateantall >100 000/µL
9. Hemoglobin > 9 g/dL
10. Bilirubin < 1,5 x øvre normalgrense
11. ALT og AST < 2,5x øvre normalgrense
12. Har akseptabel nyrefunksjon: beregnet kreatininclearance ≥60 ml/min
13. Albumin > 2,8 g/dL.
14. Pasientsamtykke er innhentet i henhold til det lokale Institutional Review Board for anskaffelse av forskningsprøver.
15. Pasienten er tilgjengelig og medgjørlig for oppfølging.
16. Pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder må godta å bruke barriereprevensjon (mannkondom) under behandlingsperioden og i minst 30 dager etter siste dose.
17. Pasienten har en forventet levetid på mer enn 12 uker.
18. Pasienten skal kunne svelge de nødvendige tablettene.

Ekskluderingskriterier:

1. For utvidelseskohortene:

   1. Tidligere behandling med kjemoterapi i kastratresistente omgivelser
   2. Positivt for ARV7-varianten

2. Anamnese med svikt etter tidligere behandling med andre androgenreseptorblokkere til enhver tid (f.eks. enzalutamid, apalutamid, darolutamid)

   en. Eskaleringskohort: enzalutamid ikke utelukket

3. Pasienter som tidligere hadde fått behandling med ketokonazol for prostatakreft, som varte i mer enn 7 dager.
4. Ha et korrigert QT-intervall (ved hjelp av Fridericias korreksjonsformel) (QTcF) på >450 msek hos menn
5. Har ikke kommet seg etter bivirkninger (må være grad ≤1) på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
6. Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i studien, eller opplevd grad 3 toksisitet eller høyere med abirateronacetat.
7. Samtidig bruk av sterke CYP3A4-induktorer med mindre disse kan seponeres før opptak til studien.
8. Samtidig bruk av sensitive CYP2D6- og CYP2C8-substrater med mindre disse kan avbrytes under studien (se vedlegg 5)
9. Enhver samtidig tilstand som etter etterforskerens mening kan kompromittere målene for denne studien og pasientens etterlevelse.
10. Aktuelle maligniteter av en annen type, med unntak av adekvat behandlet in situ basalcellehudkreft eller andre maligniteter uten tegn på sykdom i 2 år eller mer.
11. Kjent aktiv HIV-, HBV- eller HCV-infeksjon. Pasienter med hepatitt B eller C i anamnesen er tillatt dersom HBV DNA eller Hep C RNA ikke kan påvises.
12. Dokumentert eller kjent alvorlig blødningsforstyrrelse.
13. Klinisk tydelige CNS-metastaser eller leptomeningeal sykdom som ikke er kontrollert av tidligere kirurgi eller strålebehandling; historie med anfallsforstyrrelse som ikke er kontrollert av anti-anfallsmedisin på tidspunktet for registrering. Pasienter med primær CNS-malignitet er ekskludert.

14. Pasienter med en betydelig kardiovaskulær sykdom eller tilstand, inkludert:

    1. Hjerteinfarkt innen 6 måneder etter studiestart
    2. NYHA klasse III eller IV hjertesvikt, eller kjent LVEF
    3. Ukontrollerte dysrytmier eller dårlig kontrollert angina.
    4. Anamnese med alvorlig ventrikkelarytmi (VT eller VF, ≥ 3 slag på rad) og/eller risikofaktorer (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med lang QT-syndrom)
    5. Hypertensjon grad 3 eller høyere. Pasienter med tilstrekkelig behandlet hypertensjon er tillatt.