Estudio de PK y Escalamiento y Expansión de Dosis de DST-2970

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos con adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente (sensible a la castración o resistente a la castración);

   1. Durante la fase de escalada de dosis:

      Pacientes que toman acetato de abiraterona o enzalutamida como agente único o en combinación con Terapia de privación de andrógenos (ADT)

   2. Durante la fase de expansión:

   Pacientes que toman acetato de abiraterona como agente único o en combinación con Terapia de privación de andrógenos (ADT).

2. Pacientes que tienen progresión del antígeno prostático específico (PSA);

   1. Durante la fase de escalada de dosis: PSA creciente confirmado por 3 valores crecientes (valor inicial mínimo de 1,0 ng/mL) con o sin progresión radiográfica
   2. Durante la fase de expansión de la dosis: aumento de PSA confirmado por secuencia de valores crecientes en intervalos mínimos de 1 semana (valor inicial mínimo de 1,0 ng/mL) con o sin progresión radiográfica

3. Para las Cohortes de Expansión

   1. Cohorte de expansión 1: historial de lograr una "respuesta inicial de PSA a abiraterona" como se define en la Sección 3.1.
   2. Cohorte de expansión 2: Historial de no haber logrado una "respuesta inicial de PSA a abiraterona como se define en la Sección 3.1.
4. Edad ≥ 18 años.
5. Estado de rendimiento ECOG 0 o 1.
6. Los pacientes deben tener los siguientes valores de laboratorio:
7. RAN > 1500/µL
8. Recuento de plaquetas >100.000/µL
9. Hemoglobina > 9 g/dL
10. Bilirrubina < 1,5 x límites superiores de lo normal
11. ALT y AST < 2,5 veces los límites superiores de lo normal
12. Tener una función renal aceptable: aclaramiento de creatinina calculado ≥60 ml/min
13. Albúmina > 2,8 g/dL.
14. Se obtuvo el consentimiento del paciente de acuerdo con la Junta de Revisión Institucional local para la adquisición de especímenes de investigación.
15. El paciente es accesible y cumple con el seguimiento.
16. Los pacientes con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar el uso de anticonceptivos de barrera (preservativo masculino) durante el período de tratamiento y durante al menos 30 días después de la última dosis.
17. El paciente tiene una esperanza de vida de más de 12 semanas.
18. Paciente para poder tragar las tabletas requeridas.

Criterio de exclusión:

1. Para las cohortes de expansión:

   1. Tratamiento previo con quimioterapia en el entorno resistente a la castración
   2. Positivo para la variante ARV7

2. Antecedentes de fracaso después de un tratamiento previo con cualquier bloqueador de los receptores de andrógenos en cualquier momento (p. ej., enzalutamida, apalutamida, darolutamida)

   una. Cohorte de escalada: enzalutamida no excluida

3. Pacientes que habían recibido terapia previa con ketoconazol para el cáncer de próstata, con una duración superior a 7 días.
4. Tener un intervalo QT corregido (usando la fórmula de corrección de Fridericia) (QTcF) de >450 mseg en hombres
5. No se han recuperado de los eventos adversos (debe ser de Grado ≤1) debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
6. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del fármaco del estudio, o toxicidad experimentada de grado 3 o superior con acetato de abiraterona.
7. Uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4 a menos que estos puedan suspenderse antes de la inscripción en el estudio.
8. Uso concomitante de sustratos sensibles de CYP2D6 y CYP2C8 a menos que estos puedan suspenderse durante el estudio (ver Apéndice 5)
9. Cualquier condición concomitante que a juicio del investigador pueda comprometer los objetivos de este estudio y el cumplimiento del paciente.
10. Neoplasias malignas actuales de otro tipo, con la excepción de cáncer de piel de células basales in situ tratado adecuadamente u otras neoplasias malignas sin evidencia de enfermedad durante 2 años o más.
11. Infección activa conocida por VIH, VHB o VHC. Se permiten pacientes con antecedentes de hepatitis B o C si el ADN del VHB o el ARN de la hepatitis C son indetectables.
12. Trastorno hemorrágico grave documentado o conocido.
13. Metástasis del SNC clínicamente evidentes o enfermedad leptomeníngea no controlada por cirugía previa o radioterapia; antecedentes de trastorno convulsivo no controlado con medicación anticonvulsiva en el momento de la inscripción. Se excluyen los pacientes con neoplasias malignas primarias del SNC.

14. Pacientes con una enfermedad o condición cardiovascular significativa, incluyendo:

    1. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio
    2. Insuficiencia cardíaca clase III o IV de la NYHA, o FEVI conocida
    3. Arritmias no controladas o angina mal controlada.
    4. Antecedentes de arritmia ventricular grave (TV o VF, ≥ 3 latidos seguidos) y/o factores de riesgo (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo)
    5. Hipertensión grado 3 o superior. Se permiten pacientes con hipertensión tratada adecuadamente.