PK a studie eskalace a expanze DST-2970

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti mužského pohlaví, kteří mají histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prostaty (senzitivní nebo rezistentní na kastraci);

   1. Během fáze zvyšování dávky:

      Pacienti užívající abirateron acetát nebo enzalutamid samostatně nebo v kombinaci s Androgen Deprivation Therapy (ADT)

   2. Během expanzní fáze:

   Pacienti užívající abirateron acetát jako monoterapii nebo v kombinaci s androgenní terapií deprivace (ADT).

2. Pacienti s progresí prostatického specifického antigenu (PSA);

   1. Během fáze eskalace dávky: Zvýšení PSA potvrzeno 3 rostoucími hodnotami (minimální počáteční hodnota 1,0 ng/ml) s nebo bez radiografické progrese
   2. Během fáze expanze dávky: Zvýšení PSA potvrzeno sekvencí rostoucích hodnot v minimálně 1týdenních intervalech (minimální počáteční hodnota 1,0 ng/ml) s nebo bez radiografické progrese

3. Pro kohorty expanze

   1. Expanzní kohorta 1: Historie dosažení „počáteční odpovědi PSA na abirateron“, jak je definováno v části 3.1.
   2. Expanzní kohorta 2: Historie nedosažení „počáteční odpovědi PSA na abirateron, jak je definováno v části 3.1.
4. Věk ≥ 18 let.
5. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.
6. Pacienti musí mít následující laboratorní hodnoty:
7. ANC > 1500/ul
8. Počet krevních destiček >100 000/ul
9. Hemoglobin > 9 g/dl
10. Bilirubin < 1,5 x horní hranice normálu
11. ALT a AST < 2,5x horní hranice normálu
12. Mít přijatelnou funkci ledvin: vypočtená clearance kreatininu ≥60 ml/min
13. Albumin > 2,8 g/dl.
14. Souhlas pacienta byl získán podle místní Institutional Review Board pro získání výzkumných vzorků.
15. Pacient je přístupný a vyhovuje pro sledování.
16. Pacientky s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním bariérové ​​antikoncepce (mužského kondomu) během léčby a po dobu nejméně 30 dnů po poslední dávce.
17. Pacient má očekávanou délku života delší než 12 týdnů.
18. Pacient musí být schopen spolknout požadované tablety.

Kritéria vyloučení:

1. Pro kohorty rozšíření:

   1. Předchozí léčba chemoterapií u kastrační rezistence
   2. Pozitivní pro variantu ARV7

2. Anamnéza selhání po předchozí léčbě jakýmkoli blokátorem androgenních receptorů kdykoli (např. enzalutamid, apalutamid, darolutamid)

   A. Eskalace kohorty: enzalutamid není vyloučen

3. Pacienti, kteří dříve podstoupili léčbu ketokonazolem na rakovinu prostaty, která trvala déle než 7 dní.
4. Mějte opravený QT interval (pomocí Fridericiina korekčního vzorce) (QTcF) > 450 ms u mužů
5. Neuzdravili jste se z nežádoucích účinků (musí být stupně ≤1) v důsledku látek podaných před více než 4 týdny.
6. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku studovaného léku nebo prodělala toxicitu stupně 3 nebo vyšší u abirateron acetátu.
7. Současné užívání silných induktorů CYP3A4, pokud je nelze přerušit před zařazením do studie.
8. Současné užívání citlivých substrátů CYP2D6 a CYP2C8, pokud je nelze během studie přerušit (viz Příloha 5)
9. Jakýkoli doprovodný stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl ohrozit cíle této studie a komplianci pacienta.
10. Současné malignity jiného typu, s výjimkou adekvátně léčeného in situ bazocelulárního karcinomu kůže nebo jiných malignit bez známek onemocnění po dobu 2 let nebo déle.
11. Známá aktivní infekce HIV, HBV nebo HCV. Pacienti s hepatitidou B nebo C v anamnéze jsou povoleni, pokud jsou HBV DNA nebo Hep C RNA nedetekovatelné.
12. Zdokumentovaná nebo známá závažná porucha krvácení.
13. Klinicky evidentní metastázy do CNS nebo leptomeningeální onemocnění nekontrolované předchozí operací nebo radioterapií; anamnéza záchvatové poruchy nekontrolované anti-záchvatovou medikací v době zařazení. Pacienti s primárními malignitami CNS jsou vyloučeni.

14. Pacienti s významným kardiovaskulárním onemocněním nebo stavem, včetně:

    1. Infarkt myokardu do 6 měsíců od vstupu do studie
    2. Srdeční selhání třídy NYHA III nebo IV nebo známá LVEF
    3. Nekontrolované dysrytmie nebo špatně kontrolovaná angina pectoris.
    4. Anamnéza závažné ventrikulární arytmie (VT nebo VF, ≥ 3 tepy za sebou) a/nebo rizikové faktory (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu)
    5. Hypertenze stupně 3 nebo vyšší. Pacienti s adekvátně léčenou hypertenzí jsou povoleni.