PK- und Dosiseskalations- und Expansionsstudie von DST-2970

Einschlusskriterien:

1. Männliche Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem Adenokarzinom der Prostata (kastrationssensitiv oder kastrationsresistent);

   1. Während der Dosiseskalationsphase:

      Patienten, die Abirateronacetat oder Enzalutamid als Monotherapie oder in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) einnehmen

   2. Während der Ausbauphase:

   Patienten, die Abirateronacetat als Monotherapie oder in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) einnehmen.

2. Patienten mit einer Progression des prostataspezifischen Antigens (PSA);

   1. Während der Dosiseskalationsphase: Ansteigender PSA-Wert, bestätigt durch 3 ansteigende Werte (1,0 ng/ml minimaler Ausgangswert) mit oder ohne radiologische Progression
   2. Während der Phase der Dosisexpansion: Ansteigender PSA-Wert, bestätigt durch eine Folge steigender Werte in mindestens 1-wöchigen Intervallen (1,0 ng/ml Mindestausgangswert) mit oder ohne röntgenologische Progression

3. Für die Expansionskohorten

   1. Erweiterungskohorte 1: Geschichte des Erreichens einer „anfänglichen PSA-Reaktion auf Abirateron“, wie in Abschnitt 3.1 definiert.
   2. Erweiterungskohorte 2: Vorgeschichte ohne Erreichen einer „anfänglichen PSA-Reaktion auf Abirateron, wie in Abschnitt 3.1 definiert.
4. Alter ≥ 18 Jahre.
5. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
6. Die Patienten müssen folgende Laborwerte haben:
7. ANC > 1500/µl
8. Thrombozytenzahl > 100.000/µl
9. Hämoglobin > 9 g/dl
10. Bilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts
11. ALT und AST < 2,5x Obergrenzen des Normalwerts
12. Haben Sie eine akzeptable Nierenfunktion: Berechnete Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min
13. Albumin > 2,8 g/dl.
14. Die Zustimmung des Patienten wurde gemäß dem örtlichen Institutional Review Board für den Erwerb von Forschungsproben eingeholt.
15. Der Patient ist für die Nachsorge zugänglich und konform.
16. Patientinnen mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Behandlungsdauer und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis eine Barriereverhütung (Kondom für den Mann) zu verwenden.
17. Der Patient hat eine Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.
18. Der Patient muss die erforderlichen Tabletten schlucken können.

Ausschlusskriterien:

1. Für die Expansionskohorten:

   1. Vorherige Behandlung mit Chemotherapie in der kastrationsresistenten Umgebung
   2. Positiv für die ARV7-Variante

2. Vorgeschichte des Versagens nach vorheriger Behandlung mit Androgenrezeptorblockern zu irgendeinem Zeitpunkt (z. B. Enzalutamid, Apalutamid, Darolutamid)

   a. Eskalationskohorte: Enzalutamid nicht ausgeschlossen

3. Patienten, die zuvor eine Therapie mit Ketoconazol gegen Prostatakrebs erhalten hatten, die länger als 7 Tage dauerte.
4. Haben Sie ein korrigiertes QT-Intervall (unter Verwendung der Fridericia-Korrekturformel) (QTcF) von > 450 ms bei Männern
5. sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt haben (muss Grad ≤1 sein) aufgrund von Wirkstoffen, die vor mehr als 4 Wochen verabreicht wurden.
6. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eine Komponente des Studienmedikaments oder erfahrene Toxizität Grad 3 oder höher mit Abirateronacetat.
7. Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren, es sei denn, diese können vor der Aufnahme in die Studie abgesetzt werden.
8. Gleichzeitige Anwendung von empfindlichen CYP2D6- und CYP2C8-Substraten, es sei denn, diese können während der Studie abgesetzt werden (siehe Anhang 5)
9. Jede Begleiterkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Ziele dieser Studie und die Compliance des Patienten beeinträchtigen könnte.
10. Aktuelle bösartige Erkrankungen eines anderen Typs, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell-Hautkrebs in situ oder anderen bösartigen Erkrankungen ohne Anzeichen einer Erkrankung für 2 Jahre oder länger.
11. Bekannte aktive HIV-, HBV- oder HCV-Infektion. Patienten mit Hepatitis B oder C in der Vorgeschichte sind erlaubt, wenn HBV-DNA oder Hep-C-RNA nicht nachweisbar sind.
12. Dokumentierte oder bekannte schwere Blutgerinnungsstörung.
13. Klinisch offensichtliche ZNS-Metastasen oder leptomeningeale Erkrankung, die nicht durch vorherige Operation oder Strahlentherapie kontrolliert wurden; Vorgeschichte von Anfallsleiden, die zum Zeitpunkt der Registrierung nicht durch Anti-Anfall-Medikamente kontrolliert wurden. Patienten mit primären ZNS-Malignomen sind ausgeschlossen.

14. Patienten mit einer signifikanten kardiovaskulären Erkrankung oder Erkrankung, einschließlich:

    1. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt
    2. Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen III oder IV oder bekannte LVEF
    3. Unkontrollierte Rhythmusstörungen oder schlecht kontrollierte Angina pectoris.
    4. Anamnese schwerer ventrikulärer Arrhythmie (VT oder VF, ≥ 3 Schläge hintereinander) und/oder Risikofaktoren (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese des Long-QT-Syndroms)
    5. Bluthochdruck Grad 3 oder höher. Patienten mit angemessen behandeltem Bluthochdruck sind zugelassen.