Estudo de Escalamento e Expansão de PK e Dose de DST-2970

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino com adenocarcinoma da próstata confirmado histológica ou citologicamente (sensível à castração ou resistente à castração);

   1. Durante a fase de escalonamento da dose:

      Pacientes tomando acetato de abiraterona ou enzalutamida como agente único ou em combinação com terapia de privação androgênica (ADT)

   2. Durante a fase de expansão:

   Pacientes que tomam acetato de abiraterona como agente único ou em combinação com terapia de privação de andrógenos (ADT).

2. Pacientes que apresentam progressão do antígeno prostático específico (PSA);

   1. Durante a fase de escalonamento da dose: aumento do PSA confirmado por 3 valores crescentes (valor inicial mínimo de 1,0 ng/mL) com ou sem progressão radiográfica
   2. Durante a fase de expansão da dose: aumento do PSA confirmado pela sequência de valores crescentes em intervalos mínimos de 1 semana (valor inicial mínimo de 1,0 ng/mL) com ou sem progressão radiográfica

3. Para as Coortes de Expansão

   1. Expansão Coorte 1: Histórico de obtenção de uma "resposta inicial de PSA à abiraterona", conforme definido na Seção 3.1.
   2. Coorte de Expansão 2: História de não ter alcançado uma "resposta inicial de PSA à abiraterona, conforme definido na Seção 3.1.
4. Idade ≥ 18 anos.
5. Status de desempenho ECOG 0 ou 1.
6. Os pacientes devem apresentar os seguintes valores laboratoriais:
7. CAN > 1500/µL
8. Contagem de plaquetas >100.000/µL
9. Hemoglobina > 9 g/dL
10. Bilirrubina < 1,5 x limites superiores do normal
11. ALT e AST < 2,5x limites superiores do normal
12. Têm função renal aceitável: depuração de creatinina calculada ≥60 mL/min
13. Albumina > 2,8 g/dL.
14. O consentimento do paciente foi obtido de acordo com o Conselho de Revisão Institucional local para aquisição de espécimes de pesquisa.
15. O paciente está acessível e complacente para acompanhamento.
16. Pacientes com parceiras em idade fértil devem concordar em usar contracepção de barreira (preservativo masculino) durante o período de tratamento e por pelo menos 30 dias após a última dose.
17. O paciente tem uma expectativa de vida superior a 12 semanas.
18. Paciente para ser capaz de engolir os comprimidos necessários.

Critério de exclusão:

1. Para as Coortes de Expansão:

   1. Tratamento prévio com quimioterapia no cenário resistente à castração
   2. Positivo para a variante ARV7

2. História de falha após tratamento anterior com qualquer bloqueador de receptor de androgênio a qualquer momento (por exemplo, enzalutamida, apalutamida, darolutamida)

   uma. Coorte de escalonamento: enzalutamida não excluída

3. Pacientes que receberam terapia anterior com cetoconazol para câncer de próstata, com duração superior a 7 dias.
4. Ter um intervalo QT corrigido (usando a fórmula de correção de Fridericia) (QTcF) de >450 ms em homens
5. Não se recuperou de eventos adversos (deve ser Grau ≤1) devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
6. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do medicamento do estudo ou toxicidade de grau 3 ou superior com acetato de abiraterona.
7. Uso concomitante de indutores fortes de CYP3A4, a menos que estes possam ser descontinuados antes da inclusão no estudo.
8. Uso concomitante de substratos sensíveis de CYP2D6 e CYP2C8, a menos que estes possam ser descontinuados durante o estudo (consulte o Apêndice 5)
9. Qualquer condição concomitante que, na opinião do investigador, possa comprometer os objetivos deste estudo e a adesão do paciente.
10. Malignidades atuais de outro tipo, com exceção de câncer de pele basocelular in situ adequadamente tratado ou outras malignidades sem evidência de doença por 2 anos ou mais.
11. Infecção ativa conhecida por HIV, HBV ou HCV. Pacientes com histórico de hepatite B ou C são permitidos se o DNA do HBV ou o RNA do Hep C forem indetectáveis.
12. Distúrbio hemorrágico grave documentado ou conhecido.
13. Metástases no SNC clinicamente evidentes ou doença leptomeníngea não controlada por cirurgia ou radioterapia prévia; história de transtorno convulsivo não controlado por medicação anticonvulsivante no momento da inscrição. Pacientes com malignidades primárias do SNC são excluídos.

14. Pacientes com doença ou condição cardiovascular significativa, incluindo:

    1. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a entrada no estudo
    2. Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da NYHA ou FEVE conhecida
    3. Arritmias não controladas ou angina mal controlada.
    4. História de arritmia ventricular grave (TV ou FV, ≥ 3 batimentos consecutivos) e/ou fatores de risco (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo)
    5. Hipertensão grau 3 ou superior. Pacientes com hipertensão adequadamente tratada são permitidos.