Badanie PK i eskalacji i ekspansji dawki DST-2970

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie gruczolakorakiem gruczołu krokowego (wrażliwym lub opornym na kastrację);

   1. Podczas fazy zwiększania dawki:

      Pacjenci przyjmujący octan abirateronu lub enzalutamid w monoterapii lub w połączeniu z terapią deprywacji androgenów (ADT)

   2. W fazie ekspansji:

   Pacjenci przyjmujący octan abirateronu w monoterapii lub w połączeniu z terapią pozbawienia androgenów (ADT).

2. Pacjenci z progresją antygenu specyficznego dla prostaty (PSA);

   1. Podczas fazy zwiększania dawki: Zwiększenie PSA potwierdzone 3 rosnącymi wartościami (minimalna wartość początkowa 1,0 ng/ml) z progresją radiograficzną lub bez
   2. Podczas fazy zwiększania dawki: Zwiększenie PSA potwierdzone sekwencją rosnących wartości w odstępach co najmniej 1 tygodnia (minimalna wartość początkowa 1,0 ng/ml) z progresją radiologiczną lub bez niej

3. Dla kohort ekspansji

   1. Ekspansja Kohorta 1: Historia uzyskania „początkowej odpowiedzi PSA na abirateron” zgodnie z definicją w punkcie 3.1.
   2. Rozszerzona kohorta 2: historia nieosiągnięcia „początkowej odpowiedzi PSA na abirateron, jak zdefiniowano w części 3.1.
4. Wiek ≥ 18 lat.
5. Stan wydajności ECOG 0 lub 1.
6. Pacjenci muszą mieć następujące wartości laboratoryjne:
7. ANC > 1500/µL
8. Liczba płytek krwi >100 000/µl
9. Hemoglobina > 9 g/dl
10. Bilirubina < 1,5 x górna granica normy
11. AlAT i AspAT < 2,5x górna granica normy
12. Mieć akceptowalną czynność nerek: obliczony klirens kreatyniny ≥60 ml/min
13. Albumina > 2,8 g/dl.
14. Zgoda pacjenta została uzyskana zgodnie z lokalną instytucjonalną komisją rewizyjną na pozyskanie próbek do badań.
15. Pacjent jest dostępny i zgodny w celu obserwacji.
16. Pacjenci, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (prezerwatywa dla mężczyzn) w okresie leczenia i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki.
17. Oczekiwana długość życia pacjenta przekracza 12 tygodni.
18. Pacjent, aby mógł połknąć wymagane tabletki.

Kryteria wyłączenia:

1. Dla kohort ekspansji:

   1. Wcześniejsze leczenie chemioterapią w warunkach opornych na kastrację
   2. Pozytywny dla wariantu ARV7

2. Historia niepowodzeń po uprzednim leczeniu jakimkolwiek blokerem receptora androgenowego (np. enzalutamidem, apalutamidem, darolutamidem)

   a. Kohorta z eskalacją: nie wykluczono enzalutamidu

3. Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej terapię ketokonazolem z powodu raka gruczołu krokowego, trwającą dłużej niż 7 dni.
4. Mieć skorygowany odstęp QT (przy użyciu wzoru korekcyjnego Fridericii) (QTcF) > 450 ms u mężczyzn
5. Nie wyzdrowiały po zdarzeniach niepożądanych (stopień ≤1) spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
6. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik badanego leku lub toksyczność stopnia 3 lub wyższego po zastosowaniu octanu abirateronu.
7. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4, chyba że można je odstawić przed włączeniem do badania.
8. Jednoczesne stosowanie wrażliwych substratów CYP2D6 i CYP2C8, chyba że można je odstawić podczas badania (patrz Aneks 5)
9. Każdy współistniejący stan, który w opinii badacza mógłby zagrozić celom tego badania i zdyscyplinowaniu pacjenta.
10. Obecne nowotwory złośliwe innego typu, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego skóry in situ lub innych nowotworów złośliwych bez objawów choroby przez 2 lata lub dłużej.
11. Znane czynne zakażenie HIV, HBV lub HCV. Pacjenci z zapaleniem wątroby typu B lub C w wywiadzie są dopuszczani, jeśli DNA HBV lub RNA wirusa C są niewykrywalne.
12. Udokumentowana lub znana poważna skaza krwotoczna.
13. Klinicznie widoczne przerzuty do OUN lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych niekontrolowana wcześniejszą operacją lub radioterapią; historia zaburzeń napadowych niekontrolowanych lekami przeciwdrgawkowymi w momencie włączenia do badania. Pacjenci z pierwotnymi nowotworami OUN są wykluczeni.

14. Pacjenci z poważną chorobą lub stanem układu sercowo-naczyniowego, w tym:

    1. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badania
    2. Niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA lub znana LVEF
    3. Niekontrolowane zaburzenia rytmu lub źle kontrolowana dławica piersiowa.
    4. Ciężkie komorowe zaburzenia rytmu w wywiadzie (VT lub VF, ≥ 3 uderzenia z rzędu) i/lub czynniki ryzyka (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym)
    5. Nadciśnienie stopnia 3 lub wyższego. Dopuszcza się pacjentów z odpowiednio leczonym nadciśnieniem tętniczym.