Farmacokinetische en dosisescalatie- en uitbreidingsstudie van DST-2970

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke patiënten met een histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat (castratiegevoelig of castratieresistent);

   1. Tijdens de dosisescalatiefase:

      Patiënten die abirateronacetaat of enzalutamide als monotherapie of in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT) gebruiken

   2. Tijdens de uitbreidingsfase:

   Patiënten die abirateronacetaat gebruiken als monotherapie of in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT).

2. Patiënten met progressie van prostaatspecifiek antigeen (PSA);

   1. Tijdens de dosisescalatiefase: Stijgende PSA bevestigd door 3 stijgende waarden (1,0 ng/ml minimale startwaarde) met of zonder radiografische progressie
   2. Tijdens de dosisuitbreidingsfase: Stijgende PSA bevestigd door opeenvolging van stijgende waarden met intervallen van minimaal 1 week (minimale startwaarde 1,0 ng/ml) met of zonder radiografische progressie

3. Voor de uitbreidingscohorten

   1. Uitbreidingscohort 1: geschiedenis van het bereiken van een "initiële PSA-respons op abirateron", zoals gedefinieerd in rubriek 3.1.
   2. Uitbreidingscohort 2: voorgeschiedenis van het niet hebben bereikt van een "initiële PSA-respons op abirateron zoals gedefinieerd in rubriek 3.1.
4. Leeftijd ≥ 18 jaar.
5. ECOG-prestatiestatus 0 of 1.
6. Patiënten moeten de volgende laboratoriumwaarden hebben:
7. ANC > 1500/µL
8. Aantal bloedplaatjes >100.000/µL
9. Hemoglobine > 9 g/dL
10. Bilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal
11. ALAT en ASAT < 2,5x bovengrens van normaal
12. Een aanvaardbare nierfunctie hebben: berekende creatinineklaring ≥60 ml/min
13. Albumine > 2,8 g/dL.
14. Volgens de lokale Institutional Review Board is toestemming van de patiënt verkregen voor het verkrijgen van onderzoeksspecimens.
15. Patiënt is bereikbaar en volgzaam voor opvolging.
16. Patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van barrière-anticonceptie (mannelijk condoom) tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis.
17. Patiënt heeft een levensverwachting van meer dan 12 weken.
18. Patiënt om de benodigde tabletten te kunnen slikken.

Uitsluitingscriteria:

1. Voor de uitbreidingscohorten:

   1. Eerdere behandeling met chemotherapie in de castratieresistente setting
   2. Positief voor de ARV7-variant

2. Voorgeschiedenis van falen na eerdere behandeling met een androgeenreceptorblokker op enig moment (bijv. enzalutamide, apalutamide, darolutamide)

   a. Escalatiecohort: enzalutamide niet uitgesloten

3. Patiënten die eerder een behandeling met ketoconazol hadden gekregen voor prostaatkanker die langer dan 7 dagen duurde.
4. Een gecorrigeerd QT-interval hebben (met behulp van de correctieformule van Fridericia) (QTcF) van >450 msec bij mannen
5. Niet hersteld zijn van bijwerkingen (moet graad ≤1 zijn) als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
6. Bekende overgevoeligheid voor een component van het onderzoeksgeneesmiddel, of ervaren graad 3 toxiciteit of hoger met abirateronacetaat.
7. Gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-inductoren, tenzij deze kunnen worden gestaakt vóór deelname aan het onderzoek.
8. Gelijktijdig gebruik van gevoelige CYP2D6- en CYP2C8-substraten, tenzij deze tijdens het onderzoek kunnen worden stopgezet (zie bijlage 5)
9. Elke bijkomende aandoening die naar de mening van de onderzoeker de doelstellingen van deze studie en de therapietrouw van de patiënt in gevaar kan brengen.
10. Huidige maligniteiten van een ander type, met uitzondering van adequaat behandelde in situ basaalcelhuidkanker of andere maligniteiten zonder bewijs van ziekte gedurende 2 jaar of langer.
11. Bekende actieve HIV-, HBV- of HCV-infectie. Patiënten met een voorgeschiedenis van hepatitis B of C zijn toegestaan ​​als HBV-DNA of Hep-C-RNA niet detecteerbaar zijn.
12. Gedocumenteerde of bekende ernstige bloedingsaandoening.
13. Klinisch duidelijke CZS-metastasen of leptomeningeale ziekte die niet onder controle is door eerdere chirurgie of radiotherapie; voorgeschiedenis van epileptische stoornis die niet onder controle was door anti-epileptische medicatie op het moment van inschrijving. Patiënten met primaire CZS-maligniteiten zijn uitgesloten.

14. Patiënten met een significante cardiovasculaire ziekte of aandoening, waaronder:

    1. Myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van de studie
    2. NYHA klasse III of IV hartfalen, of bekende LVEF
    3. Ongecontroleerde ritmestoornissen of slecht gecontroleerde angina pectoris.
    4. Voorgeschiedenis van ernstige ventriculaire aritmie (VT of VF, ≥ 3 slagen achter elkaar) en/of risicofactoren (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van Long QT-syndroom)
    5. Hypertensie Graad 3 of hoger. Patiënten met adequaat behandelde hypertensie zijn toegestaan.