PK e Studio sull'aumento e l'espansione della dose di DST-2970

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile con adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente (sensibile alla castrazione o resistente alla castrazione);

   1. Durante la fase di aumento della dose:

      Pazienti che assumono abiraterone acetato o enzalutamide in monoterapia o in combinazione con terapia di deprivazione androgenica (ADT)

   2. Durante la fase di espansione:

   Pazienti che assumono abiraterone acetato come agente singolo o in combinazione con terapia di deprivazione androgena (ADT).

2. Pazienti con progressione dell'antigene prostatico specifico (PSA);

   1. Durante la fase di aumento della dose: aumento del PSA confermato da 3 valori in aumento (valore iniziale minimo di 1,0 ng/mL) con o senza progressione radiografica
   2. Durante la fase di espansione della dose: aumento del PSA confermato dalla sequenza di valori in aumento a intervalli minimi di 1 settimana (valore iniziale minimo di 1,0 ng/mL) con o senza progressione radiografica

3. Per le coorti di espansione

   1. Coorte di espansione 1: Storia del raggiungimento di una "risposta iniziale del PSA all'abiraterone" come definito nella Sezione 3.1.
   2. Coorte di espansione 2: Storia di non aver raggiunto una "risposta iniziale del PSA all'abiraterone come definito nella Sezione 3.1.
4. Età ≥ 18 anni.
5. Stato delle prestazioni ECOG 0 o 1.
6. I pazienti devono avere i seguenti valori di laboratorio:
7. CAN > 1500/μL
8. Conta piastrinica >100.000/µL
9. Emoglobina > 9 g/dL
10. Bilirubina < 1,5 volte i limiti superiori della norma
11. ALT e AST < 2,5 volte i limiti superiori della norma
12. Avere una funzionalità renale accettabile: clearance della creatinina calcolata ≥60 ml/min
13. Albumina > 2,8 g/dL.
14. Il consenso del paziente è stato ottenuto secondo l'Institutional Review Board locale per l'acquisizione di campioni di ricerca.
15. Il paziente è accessibile e conforme per il follow-up.
16. I pazienti con partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un contraccettivo di barriera (preservativo maschile) durante il periodo di trattamento e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose.
17. Il paziente ha un'aspettativa di vita superiore a 12 settimane.
18. Paziente per essere in grado di deglutire le compresse necessarie.

Criteri di esclusione:

1. Per le coorti di espansione:

   1. Precedente trattamento con chemioterapia nel setting resistente alla castrazione
   2. Positivo per la variante ARV7

2. Anamnesi di fallimento dopo precedente trattamento con qualsiasi bloccante del recettore degli androgeni in qualsiasi momento (ad esempio, enzalutamide, apalutamide, darolutamide)

   un. Coorte di escalation: enzalutamide non esclusa

3. Pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia con ketoconazolo per cancro alla prostata, di durata superiore a 7 giorni.
4. Avere un intervallo QT corretto (utilizzando la formula di correzione di Fridericia) (QTcF) di >450 msec negli uomini
5. Non essersi ripresi da eventi avversi (deve essere di grado ≤1) a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima.
6. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente del farmaco in studio o tossicità di grado 3 o superiore sperimentata con abiraterone acetato.
7. Uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 a meno che questi non possano essere interrotti prima dell'arruolamento nello studio.
8. Uso concomitante di substrati sensibili del CYP2D6 e del CYP2C8 a meno che questi non possano essere interrotti durante lo studio (vedere Appendice 5)
9. Qualsiasi condizione concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere gli obiettivi di questo studio e la compliance del paziente.
10. Tumori maligni attuali di altro tipo, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali in situ adeguatamente trattato o altri tumori maligni senza evidenza di malattia per 2 anni o più.
11. Infezione attiva nota da HIV, HBV o HCV. I pazienti con una storia di epatite B o C sono ammessi se HBV DNA o Hep C RNA non sono rilevabili.
12. Disturbo emorragico grave documentato o noto.
13. Metastasi del SNC clinicamente evidenti o malattia leptomeningea non controllata da precedente intervento chirurgico o radioterapia; storia di disturbo convulsivo non controllato da farmaci antiepilettici al momento dell'arruolamento. Sono esclusi i pazienti con tumori maligni primari del sistema nervoso centrale.

14. Pazienti con una malattia o condizione cardiovascolare significativa, tra cui:

    1. Infarto del miocardio entro 6 mesi dall'ingresso nello studio
    2. Insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV o LVEF nota
    3. Aritmie incontrollate o angina scarsamente controllata.
    4. Anamnesi di grave aritmia ventricolare (TV o FV, ≥ 3 battiti consecutivi) e/o fattori di rischio (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo)
    5. Ipertensione di grado 3 o superiore. Sono ammessi pazienti con ipertensione adeguatamente trattata.