PK et escalade de dose et étude d'expansion du DST-2970

Critère d'intégration:

1. Patients de sexe masculin qui ont un adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement ou cytologiquement (sensible à la castration ou résistant à la castration);

   1. Pendant la phase d'escalade de dose :

      Patients prenant de l'acétate d'abiratérone ou de l'enzalutamide en monothérapie ou en association avec une thérapie par suppression androgénique (ADT)

   2. Pendant la phase d'extension :

   Patients prenant de l'acétate d'abiratérone en monothérapie ou en association avec une thérapie par suppression androgénique (ADT).

2. Patients présentant une progression de l'antigène prostatique spécifique (APS) ;

   1. Pendant la phase d'escalade de dose : Augmentation du PSA confirmée par 3 valeurs croissantes (valeur initiale minimale de 1,0 ng/mL) avec ou sans progression radiographique
   2. Pendant la phase d'expansion de la dose : augmentation du PSA confirmée par une séquence de valeurs croissantes à des intervalles d'au moins 1 semaine (valeur initiale minimale de 1,0 ng/mL) avec ou sans progression radiographique

3. Pour les cohortes d'expansion

   1. Cohorte d'expansion 1 : Antécédents d'obtention d'une « réponse PSA initiale à l'abiratérone » telle que définie à la section 3.1.
   2. Cohorte d'expansion 2 : Antécédents de non-obtention d'une « réponse PSA initiale à l'abiratérone telle que définie à la section 3.1.
4. Âge ≥ 18 ans.
5. Statut de performance ECOG 0 ou 1.
6. Les patients doivent avoir les valeurs de laboratoire suivantes :
7. NAN > 1500/µL
8. Numération plaquettaire > 100 000/µL
9. Hémoglobine > 9 g/dL
10. Bilirubine < 1,5 x limites supérieures de la normale
11. ALT et AST < 2,5x les limites supérieures de la normale
12. Avoir une fonction rénale acceptable : clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/min
13. Albumine > 2,8 g/dL.
14. Le consentement du patient a été obtenu selon le comité d'examen institutionnel local pour l'acquisition d'échantillons de recherche.
15. Le patient est accessible et conforme pour le suivi.
16. Les patients ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception barrière (préservatif masculin) pendant la période de traitement et pendant au moins 30 jours après la dernière dose.
17. Le patient a une espérance de vie supérieure à 12 semaines.
18. Le patient doit pouvoir avaler les comprimés nécessaires.

Critère d'exclusion:

1. Pour les cohortes d'expansion :

   1. Traitement antérieur par chimiothérapie dans le contexte de résistance à la castration
   2. Positif pour la variante ARV7

2. Antécédents d'échec après un traitement antérieur avec n'importe quel bloqueur des récepteurs aux androgènes à tout moment (par exemple, enzalutamide, apalutamide, darolutamide)

   une. Cohorte d'escalade : enzalutamide non exclu

3. Patients ayant reçu un traitement antérieur par kétoconazole pour le cancer de la prostate, d'une durée supérieure à 7 jours.
4. Avoir un intervalle QT corrigé (en utilisant la formule de correction de Fridericia) (QTcF) > 450 msec chez les hommes
5. N'ont pas récupéré d'événements indésirables (doit être de grade ≤ 1) dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
6. Hypersensibilité connue à l'un des composants du médicament à l'étude, ou toxicité de grade 3 ou plus avec l'acétate d'abiratérone.
7. Utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4, sauf si ceux-ci peuvent être interrompus avant l'inscription à l'étude.
8. Utilisation concomitante de substrats sensibles du CYP2D6 et du CYP2C8, sauf si ceux-ci peuvent être interrompus pendant l'étude (voir annexe 5)
9. Toute condition concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre les objectifs de cette étude et l'observance du patient.
10. Tumeurs malignes actuelles d'un autre type, à l'exception du cancer de la peau basocellulaire in situ correctement traité ou d'autres malignités sans signe de maladie depuis 2 ans ou plus.
11. Infection active connue par le VIH, le VHB ou le VHC. Les patients ayant des antécédents d'hépatite B ou C sont autorisés si l'ADN du VHB ou l'ARN de l'hépatite C sont indétectables.
12. Trouble hémorragique grave documenté ou connu.
13. Métastases du SNC cliniquement évidentes ou maladie leptoméningée non contrôlée par une chirurgie ou une radiothérapie antérieure ; antécédents de troubles épileptiques non contrôlés par des médicaments anti-épileptiques au moment de l'inscription. Les patients atteints de tumeurs malignes primaires du SNC sont exclus.

14. Patients atteints d'une maladie ou d'une affection cardiovasculaire importante, notamment :

    1. Infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude
    2. Insuffisance cardiaque de classe NYHA III ou IV, ou FEVG connue
    3. Dysrythmies incontrôlées ou angine de poitrine mal contrôlée.
    4. Antécédents d'arythmie ventriculaire grave (TV ou FV, ≥ 3 battements consécutifs) et/ou facteurs de risque (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long)
    5. Hypertension de grade 3 ou plus. Les patients souffrant d'hypertension correctement traitée sont autorisés.