PK og dosiseskalering og -udvidelsesundersøgelse af DST-2970

Inklusionskriterier:

1. Mandlige patienter, der har histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom i prostata (kastratfølsomme eller kastratresistente);

   1. Under dosiseskaleringsfasen:

      Patienter, der tager abirateronacetat eller enzalutamid som enkeltstof eller i kombination med Androgen Deprivation Therapy (ADT)

   2. I udvidelsesfasen:

   Patienter, der tager abirateronacetat som enkeltstof eller i kombination med Androgen Deprivation Therapy (ADT).

2. Patienter, der har prostata-specifik antigen (PSA) progression;

   1. Under dosiseskaleringsfasen: Stigende PSA bekræftet med 3 stigende værdier (1,0 ng/ml minimum startværdi) med eller uden radiografisk progression
   2. Under dosisudvidelsesfasen: Stigende PSA bekræftet ved sekvens af stigende værdier med minimum 1-uges intervaller (1,0 ng/ml minimum startværdi) med eller uden radiografisk progression

3. For udvidelseskohorterne

   1. Ekspansionskohorte 1: Historien om opnået en "initial PSA-respons på abirateron" som defineret i afsnit 3.1.
   2. Ekspansionskohorte 2: Historie om ikke at have opnået et "initielt PSA-respons på abirateron som defineret i afsnit 3.1.
4. Alder ≥ 18 år.
5. ECOG Performance Status 0 eller 1.
6. Patienter skal have følgende laboratorieværdier:
7. ANC > 1500/µL
8. Blodpladetal >100.000/µL
9. Hæmoglobin > 9 g/dL
10. Bilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse
11. ALT og AST < 2,5x øvre normalgrænser
12. Har acceptabel nyrefunktion: beregnet kreatininclearance ≥60 ml/min
13. Albumin > 2,8 g/dL.
14. Patientsamtykke er opnået i henhold til det lokale Institutional Review Board til anskaffelse af forskningsprøver.
15. Patienten er tilgængelig og imødekommende til opfølgning.
16. Patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge barriereprævention (mandligt kondom) i behandlingsperioden og i mindst 30 dage efter den sidste dosis.
17. Patienten har en forventet levetid på mere end 12 uger.
18. Patienten skal kunne sluge de nødvendige tabletter.

Ekskluderingskriterier:

1. For udvidelseskohorterne:

   1. Tidligere behandling med kemoterapi i kastrat-resistente omgivelser
   2. Positivt for ARV7-varianten

2. Anamnese med svigt efter tidligere behandling med en hvilken som helst androgenreceptorblokker til enhver tid (f.eks. enzalutamid, apalutamid, darolutamid)

   en. Eskaleringskohorte: enzalutamid ikke udelukket

3. Patienter, der tidligere havde modtaget behandling med ketoconazol mod prostatacancer, der varede mere end 7 dage.
4. Har et korrigeret QT-interval (ved hjælp af Fridericias korrektionsformel) (QTcF) på >450 msek hos mænd
5. Er ikke kommet sig efter bivirkninger (skal være grad ≤1) på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
6. Kendt overfølsomhed over for enhver af undersøgelsens lægemiddelkomponent eller oplevet grad 3 toksicitet eller højere med abirateronacetat.
7. Samtidig brug af stærke CYP3A4-inducere, medmindre disse kan afbrydes før optagelse i undersøgelsen.
8. Samtidig brug af følsomme CYP2D6- og CYP2C8-substrater, medmindre disse kan afbrydes under undersøgelsen (se bilag 5)
9. Enhver samtidig tilstand, som efter investigatorens mening kunne kompromittere formålet med denne undersøgelse og patientens compliance.
10. Aktuelle maligniteter af en anden type, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet in situ basalcellehudkræft eller andre maligne sygdomme uden tegn på sygdom i 2 år eller mere.
11. Kendt aktiv HIV-, HBV- eller HCV-infektion. Patienter med en anamnese med hepatitis B eller C er tilladt, hvis HBV DNA eller Hep C RNA ikke kan påvises.
12. Dokumenteret eller kendt alvorlig blødningsforstyrrelse.
13. Klinisk tydelige CNS-metastaser eller leptomeningeal sygdom, der ikke er kontrolleret af forudgående kirurgi eller strålebehandling; anamnese med anfaldsforstyrrelse, der ikke er kontrolleret af anti-anfaldsmedicin på tidspunktet for indskrivningen. Patienter med primær CNS-malignitet er udelukket.

14. Patienter med en betydelig kardiovaskulær sygdom eller tilstand, herunder:

    1. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter studiestart
    2. NYHA klasse III eller IV hjertesvigt eller kendt LVEF
    3. Ukontrollerede dysrytmier eller dårligt kontrolleret angina.
    4. Anamnese med alvorlig ventrikulær arytmi (VT eller VF, ≥ 3 slag i træk) og/eller risikofaktorer (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom)
    5. Hypertension Grad 3 eller højere. Patienter med tilstrækkeligt behandlet hypertension er tilladt.