PK och dosupptrappning och expansionsstudie av DST-2970

Inklusionskriterier:

1. Manliga patienter som har histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenocarcinom i prostatan (kastratkänslig eller kastratresistent);

   1. Under dosökningsfasen:

      Patienter som tar abirateronacetat eller enzalutamid som enstaka medel eller i kombination med androgen deprivationsterapi (ADT)

   2. Under expansionsfasen:

   Patienter som tar abirateronacetat som singelmedel eller i kombination med androgendeprivationsterapi (ADT).

2. Patienter som har prostataspecifik antigen (PSA) progression;

   1. Under dosökningsfasen: Ökande PSA bekräftat med 3 stigande värden (1,0 ng/ml minimistartvärde) med eller utan röntgenprogression
   2. Under dosexpansionsfasen: Ökande PSA bekräftas av sekvens av stigande värden med minst en veckas intervall (1,0 ng/ml minsta startvärde) med eller utan radiografisk progression

3. För expansionskohorterna

   1. Expansionskohort 1: Historik över uppnådd ett "initial PSA-svar på abirateron" enligt definitionen i avsnitt 3.1.
   2. Expansionskohort 2: Historik av att inte ha uppnått ett "initial PSA-svar på abirateron enligt definitionen i avsnitt 3.1.
4. Ålder ≥ 18 år.
5. ECOG-prestandastatus 0 eller 1.
6. Patienter måste ha följande laboratorievärden:
7. ANC > 1500/µL
8. Trombocytantal >100 000/µL
9. Hemoglobin > 9 g/dL
10. Bilirubin < 1,5 x övre normalgränsen
11. ALT och AST < 2,5x övre normala gränser
12. Ha acceptabel njurfunktion: beräknat kreatininclearance ≥60 ml/min
13. Albumin > 2,8 g/dL.
14. Patientmedgivande har erhållits enligt den lokala institutionella granskningsnämnden för anskaffning av forskningsprover.
15. Patienten är tillgänglig och följsam för uppföljning.
16. Patienter med kvinnliga partners i fertil ålder måste gå med på att använda barriärpreventivmedel (kondom för män) under behandlingsperioden och i minst 30 dagar efter den sista dosen.
17. Patienten har en förväntad livslängd på mer än 12 veckor.
18. Patient för att kunna svälja de tabletter som krävs.

Exklusions kriterier:

1. För expansionskohorterna:

   1. Tidigare behandling med kemoterapi i kastratresistent miljö
   2. Positivt för ARV7-varianten

2. Historik med misslyckande efter tidigare behandling med någon androgenreceptorblockerare när som helst (t.ex. enzalutamid, apalutamid, darolutamid)

   a. Eskaleringskohort: enzalutamid inte uteslutet

3. Patienter som tidigare fått behandling med ketokonazol för prostatacancer, som varat i mer än 7 dagar.
4. Ha ett korrigerat QT-intervall (med Fridericias korrigeringsformel) (QTcF) på >450 msek hos män
5. Har inte återhämtat sig från biverkningar (måste vara grad ≤1) på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
6. Känd överkänslighet mot någon studieläkemedelskomponent, eller upplevt grad 3 toxicitet eller högre med abirateronacetat.
7. Samtidig användning av starka CYP3A4-inducerare såvida dessa inte kan avbrytas innan inskrivningen i studien.
8. Samtidig användning av känsliga CYP2D6- och CYP2C8-substrat om inte dessa kan avbrytas under studien (se bilaga 5)
9. Varje samtidig tillstånd som enligt utredarens uppfattning skulle kunna äventyra målen för denna studie och patientens följsamhet.
10. Aktuella maligniteter av annan typ, med undantag för adekvat behandlad in situ basalcellshudcancer eller andra maligniteter utan tecken på sjukdom under 2 år eller mer.
11. Känd aktiv HIV-, HBV- eller HCV-infektion. Patienter med hepatit B eller C i anamnesen är tillåtna om HBV-DNA eller Hep C-RNA inte kan detekteras.
12. Dokumenterad eller känd allvarlig blödningsrubbning.
13. Kliniskt uppenbara CNS-metastaser eller leptomeningeal sjukdom som inte kontrolleras av tidigare kirurgi eller strålbehandling; historia av anfallsstörning som inte kontrolleras av anti-anfallsmedicin vid tidpunkten för inskrivningen. Patienter med primära CNS-maligniteter exkluderas.

14. Patienter med en betydande kardiovaskulär sjukdom eller tillstånd, inklusive:

    1. Hjärtinfarkt inom 6 månader från studiestart
    2. NYHA klass III eller IV hjärtsvikt, eller känd LVEF
    3. Okontrollerade dysrytmier eller dåligt kontrollerad angina.
    4. Historik med allvarlig ventrikulär arytmi (VT eller VF, ≥ 3 slag i rad) och/eller riskfaktorer (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom)
    5. Hypertoni grad 3 eller högre. Patienter med adekvat behandlad hypertoni är tillåtna.