Studie av en trippelkombinasjonsterapi, DTRM-555, hos pasienter med R/R CLL eller R/R non-Hodgkins lymfomer

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må gi skriftlig informert samtykke.

• Pasienter med en diagnose av R/R CLL eller andre B-celle neoplasmer (dvs. ABC DLBCL, GCB DLBCL, Richters transformasjon og tFL) som ikke har tilgjengelige godkjente terapier, eller pasienter med en diagnose av non-Hodgkins lymfom, som har fått tilbakefall og/eller er refraktær overfor standardbehandling.

  en. Pasienter med R/R CLL må ha vært eksponert for Brutons tyrosinkinase (BTK) eller B-Cell CLL/Lymphoma 2 (BCL2)-hemmerbasert behandling i tidligere behandlingslinjer, men må ikke ha kjent Cys481-resistensmutasjon før studieregistrering.

• Alder ≥ 18 år.
• Forventet levealder over 12 uker.
• Pasienter må ha ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1.
• Evne til å svelge og beholde kapsler og/eller tabletter.
• Fravær av ukontrollerte interkurrente sykdommer, inkludert ukontrollerte infeksjoner, hjertetilstander eller andre organdysfunksjoner.
• Hvis pasienten samtykker til en valgfri tumorbiopsi, må han/hun ha en svulst som trygt kan biopsieres og gjennomgå en baseline tumorbiopsiprosedyre, eller være villig til å gi tilgjengelig arkivvev samlet inn innen 6 måneder etter signering av Informed Consent Form (ICF) ), og en biopsi etter syklus 1 behandling.
• Pasienter må ha minst én mållesjon i henhold til Lugano-klassifiseringen. Pasienter med R/R CLL er unntatt fra dette kravet.
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest.
• Kvinner i fertil alder må godta å bruke 2 pålitelige prevensjonsmetoder fra 4 uker før behandlingsstart, under behandlingen og i minst 4 uker etter siste legemiddeladministrering.
• Menn må godta å bruke lateks eller syntetisk kondom under seksuell kontakt med en gravid kvinne eller en kvinne i fertil alder, i løpet av studien og i minst 4 uker etter siste legemiddeladministrasjon, selv om de har gjennomgått en vellykket vasektomi.

Ekskluderingskriterier:

• Fikk tidligere systemisk antikreftbehandling innen følgende tidsrammer:

  1. Kjemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller annen undersøkelsesterapi innen 21 dager før start av studiebehandling.
  2. Målrettede terapier innen 5 biologiske halveringstider før start av studiebehandling.
• Pasienter med aktive infeksjoner som krever behandling er ikke kvalifisert for å delta i studien før infeksjonen er løst; Pasienter på profylaktisk antibiotika, soppdrepende eller antivirale midler er imidlertid kvalifisert for å delta i studien.
• Gravide eller ammende personer.

• Nedsatt lever- eller nyrefunksjon som demonstrert av en av følgende laboratorieverdier:

  1. Aspartattransaminase (AST) eller alanintransaminase (ALT) > 2,5 x øvre normalgrense (ULN); for pasienter med leverpåvirkning, > 5 x ULN
  2. Totalt bilirubin > 1,5 x ULN (pasienter med Gilberts syndrom i anamnesen kan delta hvis total bilirubin er mindre enn eller lik 3 x ULN og ASAT/ALAT og alkalisk fosfatase oppfyller de protokollspesifiserte nivåene for kvalifisering)
  3. Alkalisk fosfatase > 2,5 x ULN
  4. Glomerulær filtrasjonshastighet < 50 ml/min, vurdert ved bruk av standardmetodikken ved undersøkelsessenteret (dvs. Cockcroft-Gault), eller serumkreatinin > 1,5 x ULN
• International normalized ratio (INR) > 1,5 eller andre tegn på nedsatt leversyntesefunksjon.
• Absolutt nøytrofiltall < 1,0 x 109/L eller blodplater < 100 x 109/L, med mindre det skyldes sykdomsrelatert benmargssvikt som bekreftet av benmargsbiopsi under screening eller på grunn av standardbehandling innen 2 måneder før signering av informert samtykke. Pasienter med nedsatt benmarg vil bli ekskludert hvis deres absolutte nøytrofiltall (ANC) er < 0,5 x 109/l og blodplater < 50 x 109/l.
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon er begrenset, med mindre transplantasjonen var mer enn 3 måneder før og det ikke er tegn på akutt eller kronisk graft versus host sykdom.
• Sentralnervesystemets involvering med malignitet.
• Pasienter som har dårlig kontrollert diabetes mellitus eller hvis glukoseverdier ikke kan kontrolleres med medisinsk behandling.
• Aktuelle maligniteter av en annen type, med unntak av adekvat behandlet in situ livmorhalskreft og basalcellehudkreft, plateepitelkarsinom i huden eller andre maligne sykdommer uten tegn på sykdom i 2 år eller mer.
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktivt med hepatitt C-virus (HCV) eller hepatitt B-virus (HBV). Forsøkspersoner som er positive for hepatitt B-kjerneantistoff, hepatitt B-overflateantigen eller hepatitt C-antistoff må ha et negativt polymerasekjedereaksjon (PCR)-resultat før registrering. De som er PCR-positive vil bli ekskludert.
• Dokumentert eller kjent blødningsforstyrrelse.
• Krav til antikoagulasjonsbehandling som øker INR eller aktivert partiell tromboplastintid over normalområdet (lavmolekylært heparin og heparinlinjeskylling tillatt).
• Pasienter som trenger bruk av sterke CYP3A4-, CYP1A2- eller P-gp-hemmere.

• Pasienter med en betydelig kardiovaskulær sykdom eller tilstand, inkludert:

  1. hjerteinfarkt innen 6 måneder etter studiestart,
  2. New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt,
  3. ukontrollerte dysrytmier eller dårlig kontrollert angina,
  4. historie med alvorlig ventrikkelarytmi (ventrikkelflimmer eller ventrikkeltakykardi, ≥ 3 slag på rad) og/eller risikofaktorer (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi eller familiehistorie med lang QT-syndrom),
  5. baseline forlengelse av QT/QTc-intervall (gjentatt demonstrasjon av korrigert QT-intervall (QTc) ≥ 450 msek for menn og 470 msek for kvinner), og
  6. venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 45 % ved multiple gated acquisition (MUGA) og/eller ekkokardiogram (ECHO).