Estudo de uma Terapia de Combinação Tripla, DTRM-555, em Pacientes com Linfomas R/R CLL ou R/R Não-Hodgkin

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito.

• Pacientes com diagnóstico de LLC R/R ou outras neoplasias de células B (ou seja, ABC DLBCL, GCB DLBCL, transformação de Richter e tFL) que não têm terapias aprovadas disponíveis ou pacientes com diagnóstico de linfoma não-Hodgkin, que recidivou e/ou é refratário à terapia padrão.

  uma. Pacientes com LLC R/R devem ter sido expostos à terapia baseada em inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK) ou LLC/Linfoma 2 (BCL2) de células B em linhas anteriores de terapia, mas não devem ter mutação de resistência Cys481 conhecida antes da inscrição no estudo.

• Idade ≥ 18 anos.
• Expectativa de vida superior a 12 semanas.
• Os pacientes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Capacidade de engolir e reter cápsulas e/ou comprimidos.
• Ausência de doenças intercorrentes não controladas, incluindo infecções não controladas, condições cardíacas ou outras disfunções orgânicas.
• Se o paciente consentir com uma biópsia tumoral opcional, ele/ela deve ter um tumor que possa ser biopsiado com segurança e submetido a um procedimento de biópsia tumoral inicial, ou estar disposto a fornecer tecido de arquivo disponível coletado dentro de 6 meses após a assinatura do Termo de Consentimento Informado (TCLE ) e uma biópsia de tratamento pós-Ciclo 1.
• Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão-alvo de acordo com a Classificação de Lugano. Pacientes com R/R CLL estão isentos deste requisito.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo.
• Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar 2 métodos confiáveis ​​de contracepção começando 4 semanas antes do início do tratamento, durante a terapia e por pelo menos 4 semanas após a última administração do medicamento.
• Os homens devem concordar em usar um preservativo de látex ou sintético durante o contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil, durante o estudo e por pelo menos 4 semanas após a última administração do medicamento, mesmo que tenham passado por um vasectomia bem-sucedida.

Critério de exclusão:

• Recebeu tratamento antineoplásico sistêmico anterior nos seguintes prazos:

  1. Quimioterapia, imunoterapia, radioterapia ou qualquer outra terapia experimental dentro de 21 dias antes do início do tratamento do estudo.
  2. Terapias direcionadas dentro de 5 meias-vidas biológicas antes de iniciar o tratamento do estudo.
• Pacientes com infecções ativas que requerem terapia não são elegíveis para entrar no estudo até a resolução da infecção; no entanto, pacientes em uso profilático de antibióticos, antifúngicos ou antivirais são elegíveis para entrar no estudo.
• Pessoas grávidas ou lactantes.

• Função hepática ou renal prejudicada, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

  1. Aspartato transaminase (AST) ou alanina transaminase (ALT) > 2,5 x limite superior da normalidade (LSN); para pacientes com envolvimento hepático, > 5 x LSN
  2. Bilirrubina total > 1,5 x LSN (pacientes com histórico de síndrome de Gilbert podem participar se a bilirrubina total for menor ou igual a 3 x LSN e a AST/ALT e a fosfatase alcalina atenderem aos níveis de elegibilidade especificados pelo protocolo)
  3. Fosfatase alcalina > 2,5 x LSN
  4. Taxa de filtração glomerular < 50 mL/min, avaliada usando a metodologia padrão no centro de investigação (ou seja, Cockcroft-Gault), ou creatinina sérica > 1,5 x LSN
• Razão normalizada internacional (INR) > 1,5 ou outra evidência de função de síntese hepática prejudicada.
• Contagem absoluta de neutrófilos < 1,0 x 109/L ou plaquetas < 100 x 109/L, a menos que devido a comprometimento da medula óssea relacionado à doença, conforme confirmado por biópsia de medula óssea durante a triagem ou devido ao tratamento padrão dentro de 2 meses antes da assinatura do informado consentimento. Pacientes com comprometimento da medula óssea serão excluídos se sua contagem absoluta de neutrófilos (CAN) for < 0,5 x 109/L e plaquetas < 50 x 109/L.
• O transplante alogênico de medula óssea anterior é restrito, a menos que o transplante tenha ocorrido há mais de 3 meses e não haja evidência de doença aguda ou crônica do enxerto contra o hospedeiro.
• Envolvimento do sistema nervoso central com malignidade.
• Pacientes com diabetes mellitus mal controlado ou cujos valores de glicose não podem ser controlados com tratamento médico.
• Malignidades atuais de outro tipo, com exceção de câncer cervical in situ adequadamente tratado e câncer de pele basocelular, carcinoma de células escamosas da pele ou outras malignidades sem evidência de doença por 2 anos ou mais.
• História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou ativa com vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV). Indivíduos que são positivos para anticorpo central de hepatite B, antígeno de superfície de hepatite B ou anticorpo de hepatite C devem ter um resultado negativo de reação em cadeia da polimerase (PCR) antes da inscrição. Aqueles que são PCR positivos serão excluídos.
• Distúrbio hemorrágico documentado ou conhecido.
• Requisito de tratamento anticoagulante que aumente o INR ou o tempo de tromboplastina parcial ativada acima da faixa normal (heparina de baixo peso molecular e flushing na linha de heparina são permitidos).
• Pacientes que requerem o uso de fortes inibidores de CYP3A4, CYP1A2 ou P-gp.

• Pacientes com doença ou condição cardiovascular significativa, incluindo:

  1. infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a entrada no estudo,
  2. Insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association,
  3. arritmias não controladas ou angina mal controlada,
  4. história de arritmia ventricular grave (fibrilação ventricular ou taquicardia ventricular, ≥ 3 batimentos seguidos) e/ou fatores de risco (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia ou história familiar de síndrome do QT longo),
  5. prolongamento basal do intervalo QT/QTc (demonstração repetida do intervalo QT corrigido (QTc) ≥ 450 ms para homens e 470 ms para mulheres) e
  6. fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 45% por aquisição múltipla (MUGA) e/ou ecocardiograma (ECO).