Studio di una terapia a tripla combinazione, DTRM-555, in pazienti con LLC R/R o linfomi non-Hodgkin R/R

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono fornire il consenso informato scritto.

• Pazienti con diagnosi di CLL R/R o altre neoplasie a cellule B (ad es. ABC DLBCL, GCB DLBCL, trasformazione di Richter e tFL) che non hanno terapie approvate disponibili o pazienti con diagnosi di linfoma non Hodgkin, che è recidivato e/o è refrattario alla terapia standard.

  un. I pazienti con CLL R/R devono essere stati esposti alla terapia a base di inibitori della tirosina chinasi di Bruton (BTK) o B-Cell CLL/Lymphoma 2 (BCL2) in precedenti linee di terapia, ma non devono avere una mutazione di resistenza nota di Cys481 prima dell'arruolamento nello studio.

• Età ≥ 18 anni.
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane.
• I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1.
• Capacità di deglutire e trattenere capsule e/o compresse.
• Assenza di malattie intercorrenti non controllate, comprese infezioni non controllate, condizioni cardiache o altre disfunzioni d'organo.
• Se il paziente acconsente a una biopsia tumorale facoltativa, deve avere un tumore che può essere sottoposto a biopsia in modo sicuro e sottoporsi a una procedura di biopsia tumorale di base, oppure essere disposto a fornire tessuto d'archivio disponibile raccolto entro 6 mesi dalla firma del modulo di consenso informato (ICF ) e una biopsia di trattamento post-ciclo 1.
• I pazienti devono avere almeno una lesione bersaglio secondo la classificazione di Lugano. I pazienti con CLL R/R sono esenti da questo requisito.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo.
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi affidabili a partire da 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, durante la terapia e per almeno 4 settimane dopo l'ultima somministrazione del farmaco.
• Gli uomini devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice o sintetico durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile, per la durata dello studio e per almeno 4 settimane dopo l'ultima somministrazione del farmaco, anche se hanno subito un vasectomia riuscita.

Criteri di esclusione:

• Ricevuto precedente trattamento antitumorale sistemico entro i seguenti periodi di tempo:

  1. Chemioterapia, immunoterapia, radioterapia o qualsiasi altra terapia sperimentale entro 21 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
  2. Terapie mirate entro 5 emivite biologiche prima dell'inizio del trattamento in studio.
• I pazienti con infezioni attive che richiedono terapia non sono eleggibili per l'ingresso nello studio fino alla risoluzione dell'infezione; tuttavia, i pazienti in profilassi antibiotica, antimicotica o antivirale sono idonei per l'ingresso nello studio.
• Individui in gravidanza o in allattamento.

• Funzionalità epatica o renale compromessa come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio:

  1. Aspartato transaminasi (AST) o alanina transaminasi (ALT) > 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN); per i pazienti con interessamento epatico, > 5 x ULN
  2. Bilirubina totale > 1,5 x ULN (i pazienti con una storia di sindrome di Gilbert possono partecipare se la bilirubina totale è inferiore o uguale a 3 x ULN e l'AST/ALT e la fosfatasi alcalina soddisfano i livelli specificati dal protocollo per l'idoneità)
  3. Fosfatasi alcalina > 2,5 x ULN
  4. Tasso di filtrazione glomerulare < 50 mL/min, come valutato utilizzando la metodologia standard presso il centro investigativo (ad esempio, Cockcroft-Gault), o creatinina sierica > 1,5 x ULN
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,5 o altra evidenza di compromissione della funzione di sintesi epatica.
• Conta assoluta dei neutrofili < 1,0 x 109/L o piastrine < 100 x 109/L, a meno che non sia dovuto a compromissione del midollo osseo correlata alla malattia, come confermato dalla biopsia del midollo osseo durante lo screening o a causa del trattamento standard di cura entro 2 mesi prima della firma del consenso. I pazienti con compromissione del midollo osseo saranno esclusi se la loro conta assoluta dei neutrofili (ANC) è <0,5 x 109/L e le piastrine <50 x 109/L.
• Il precedente trapianto allogenico di midollo osseo è limitato, a meno che il trapianto non sia stato effettuato più di 3 mesi prima e non vi siano prove di malattia del trapianto contro l'ospite acuta o cronica.
• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale con malignità.
• Pazienti con diabete mellito scarsamente controllato o i cui valori glicemici non possono essere controllati con cure mediche.
• Tumori maligni in atto di altro tipo, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato e del carcinoma cutaneo a cellule basali, del carcinoma a cellule squamose della pelle o di altri tumori maligni senza evidenza di malattia per 2 anni o più.
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o attivo con virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV). I soggetti che sono positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B, l'antigene di superficie dell'epatite B o l'anticorpo dell'epatite C devono avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) prima dell'arruolamento. Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi.
• Disturbo della coagulazione documentato o noto.
• Necessità di trattamento anticoagulante che aumenti l'INR o il tempo di tromboplastina parziale attivata al di sopra dell'intervallo normale (consentito eparina a basso peso molecolare e lavaggio della linea di eparina).
• Pazienti che richiedono l'uso di potenti inibitori di CYP3A4, CYP1A2 o P-gp.

• Pazienti con una malattia o condizione cardiovascolare significativa, tra cui:

  1. infarto del miocardio entro 6 mesi dall'ingresso nello studio,
  2. Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association,
  3. aritmie incontrollate o angina scarsamente controllata,
  4. storia di grave aritmia ventricolare (fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare, ≥ 3 battiti consecutivi) e/o fattori di rischio (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia o storia familiare di sindrome del QT lungo),
  5. prolungamento basale dell'intervallo QT/QTc (dimostrazione ripetuta dell'intervallo QT corretto (QTc) ≥ 450 msec per gli uomini e 470 msec per le donne) e
  6. frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 45% mediante acquisizione multipla gated (MUGA) e/o ecocardiogramma (ECHO).