Étude d'une trithérapie, DTRM-555, chez des patients atteints de LLC R/R ou de lymphomes non hodgkiniens R/R

Critère d'intégration:

• Les patients doivent fournir un consentement éclairé écrit.

• Patients avec un diagnostic de LLC R/R ou d'autres néoplasmes à cellules B (c.-à-d. ABC DLBCL, GCB DLBCL, transformation de Richter et tFL) qui n'ont pas de thérapies approuvées disponibles, ou patients avec un diagnostic de lymphome non hodgkinien, qui a rechuté et/ou est réfractaire au traitement standard.

  un. Les patients atteints de LLC R/R doivent avoir été exposés à la tyrosine kinase de Bruton (BTK) ou à un traitement à base d'inhibiteurs de la LLC/Lymphome B-Cell 2 (BCL2) dans des lignes de traitement antérieures, mais ne doivent pas avoir connu de mutation de résistance Cys481 avant l'inscription à l'étude.

• Âge ≥ 18 ans.
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines.
• Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Capacité à avaler et à retenir des gélules et/ou des comprimés.
• Absence de maladies intercurrentes non contrôlées, y compris des infections non contrôlées, des affections cardiaques ou d'autres dysfonctionnements d'organes.
• Si le patient consent à une biopsie tumorale facultative, il doit avoir une tumeur qui peut être biopsiée en toute sécurité et subir une procédure de biopsie tumorale de base, ou être disposé à fournir des tissus d'archives disponibles collectés dans les 6 mois suivant la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF ), et une biopsie post-traitement du Cycle 1.
• Les patients doivent avoir au moins une lésion cible selon la classification de Lugano. Les patients atteints de LLC R/R sont exemptés de cette exigence.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif.
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception fiables en commençant 4 semaines avant le début du traitement, pendant le traitement et pendant au moins 4 semaines après la dernière administration du médicament.
• Les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif en latex ou synthétique lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer, pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 4 semaines après la dernière administration du médicament, même s'ils ont subi une vasectomie réussie.

Critère d'exclusion:

• A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur dans les délais suivants :

  1. Chimiothérapie, immunothérapie, radiothérapie ou toute autre thérapie expérimentale dans les 21 jours précédant le début du traitement de l'étude.
  2. Thérapies ciblées dans les 5 demi-vies biologiques avant le début du traitement à l'étude.
• Les patients atteints d'infections actives nécessitant un traitement ne sont pas éligibles pour participer à l'étude jusqu'à la résolution de l'infection ; cependant, les patients sous antibiotiques prophylactiques, antifongiques ou antiviraux sont éligibles pour participer à l'étude.
• Personnes enceintes ou allaitantes.

• Insuffisance hépatique ou rénale démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :

  1. Aspartate transaminase (AST) ou alanine transaminase (ALT) > 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ; pour les patients présentant une atteinte hépatique, > 5 x LSN
  2. Bilirubine totale > 1,5 x LSN (les patients ayant des antécédents de syndrome de Gilbert peuvent participer si la bilirubine totale est inférieure ou égale à 3 x LSN et que l'AST/ALT et la phosphatase alcaline respectent les niveaux d'éligibilité spécifiés dans le protocole)
  3. Phosphatase alcaline > 2,5 x LSN
  4. Taux de filtration glomérulaire < 50 mL/min, tel qu'évalué à l'aide de la méthodologie standard du centre d'investigation (c.-à-d. Cockcroft-Gault), ou créatinine sérique > 1,5 x LSN
• Rapport international normalisé (INR) > 1,5 ou autre signe d'altération de la fonction de synthèse hépatique.
• Nombre absolu de neutrophiles < 1,0 x 109/L ou plaquettes < 100 x 109/L, sauf en cas d'insuffisance de la moelle osseuse liée à la maladie confirmée par une biopsie de la moelle osseuse lors du dépistage ou en raison d'un traitement standard dans les 2 mois précédant la signature d'un accord consentement. Les patients présentant une insuffisance médullaire seront exclus si leur nombre absolu de neutrophiles (ANC) est < 0,5 x 109/L et leurs plaquettes < 50 x 109/L.
• Une allogreffe antérieure de moelle osseuse est limitée, sauf si la greffe remonte à plus de 3 mois et qu'il n'y a aucun signe de maladie aiguë ou chronique du greffon contre l'hôte.
• Atteinte du système nerveux central avec malignité.
• Les patients qui ont un diabète sucré mal contrôlé ou dont les valeurs de glucose ne peuvent pas être contrôlées par un traitement médical.
• Tumeurs malignes actuelles d'un autre type, à l'exception du cancer du col de l'utérus in situ et du cancer basocellulaire de la peau, du carcinome épidermoïde de la peau ou d'autres tumeurs malignes sans signe de maladie depuis 2 ans ou plus.
• Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou actif avec le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'hépatite B (VHB). Les sujets qui sont positifs pour l'anticorps de base de l'hépatite B, l'antigène de surface de l'hépatite B ou l'anticorps de l'hépatite C doivent avoir un résultat négatif de réaction en chaîne par polymérase (PCR) avant l'inscription. Ceux qui sont PCR positifs seront exclus.
• Trouble hémorragique documenté ou connu.
• Nécessité d'un traitement anticoagulant qui augmente l'INR ou le temps de thromboplastine partielle activée au-dessus de la plage normale (héparine de bas poids moléculaire et rinçage de la ligne d'héparine autorisés).
• Patients nécessitant l'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, du CYP1A2 ou de la P-gp.

• Patients atteints d'une maladie ou d'une affection cardiovasculaire importante, notamment :

  1. infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant l'entrée dans l'étude,
  2. Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association,
  3. troubles du rythme incontrôlés ou angor mal contrôlé,
  4. antécédents d'arythmie ventriculaire grave (fibrillation ventriculaire ou tachycardie ventriculaire, ≥ 3 battements consécutifs) et/ou facteurs de risque (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie ou antécédents familiaux de syndrome du QT long),
  5. allongement initial de l'intervalle QT/QTc (démonstration répétée de l'intervalle QT corrigé (QTc) ≥ 450 msec pour les hommes et 470 msec pour les femmes), et
  6. fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 % par acquisition multiple (MUGA) et/ou échocardiogramme (ECHO).