Estudio de una terapia de triple combinación, DTRM-555, en pacientes con LLC R/R o linfomas no Hodgkin R/R

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.

• Pacientes con un diagnóstico de CLL R/R u otras neoplasias de células B (es decir, ABC DLBCL, GCB DLBCL, transformación de Richter y tFL) que no tienen terapias aprobadas disponibles, o pacientes con un diagnóstico de linfoma no Hodgkin, que ha recaído y/o es refractario a la terapia estándar.

  una. Los pacientes con CLL R/R deben haber estado expuestos a la terapia basada en un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) o la CLL de células B/linfoma 2 (BCL2) en líneas de terapia anteriores, pero no deben tener una mutación de resistencia conocida a Cys481 antes de la inscripción en el estudio.

• Edad ≥ 18 años.
• Esperanza de vida superior a 12 semanas.
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Capacidad para tragar y retener cápsulas y/o comprimidos.
• Ausencia de enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas infecciones no controladas, afecciones cardíacas u otras disfunciones orgánicas.
• Si el paciente da su consentimiento para una biopsia tumoral opcional, debe tener un tumor que pueda someterse a una biopsia de manera segura y someterse a un procedimiento de biopsia tumoral inicial, o estar dispuesto a proporcionar tejido de archivo disponible recolectado dentro de los 6 meses posteriores a la firma del Formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés). ), y una biopsia de tratamiento posterior al ciclo 1.
• Los pacientes deben tener al menos una lesión diana según la Clasificación de Lugano. Los pacientes con LLC R/R están exentos de este requisito.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa.
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos confiables comenzando 4 semanas antes del inicio del tratamiento, durante la terapia y durante al menos 4 semanas después de la última administración del fármaco.
• Los hombres deben aceptar usar un condón de látex o sintético durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil, durante la duración del estudio y durante al menos 4 semanas después de la última administración del fármaco, incluso si se han sometido a un vasectomía exitosa.

Criterio de exclusión:

• Recibió tratamiento anticancerígeno sistémico previo dentro de los siguientes plazos:

  1. Quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o cualquier otra terapia en investigación dentro de los 21 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  2. Terapias dirigidas dentro de las 5 vidas medias biológicas antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Los pacientes con infecciones activas que requieren terapia no son elegibles para participar en el estudio hasta que se resuelva la infección; sin embargo, los pacientes que reciben antibióticos, antimicóticos o antivirales profilácticos son elegibles para participar en el estudio.
• Personas embarazadas o lactantes.

• Alteración de la función hepática o renal demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

  1. Aspartato transaminasa (AST) o alanina transaminasa (ALT) > 2,5 veces el límite superior normal (LSN); para pacientes con compromiso hepático, > 5 x ULN
  2. Bilirrubina total > 1,5 x ULN (los pacientes con antecedentes de síndrome de Gilbert pueden participar si la bilirrubina total es inferior o igual a 3 x ULN y la AST/ALT y la fosfatasa alcalina cumplen los niveles de elegibilidad especificados en el protocolo)
  3. Fosfatasa alcalina > 2,5 x LSN
  4. Tasa de filtración glomerular < 50 ml/min, evaluada mediante la metodología estándar en el centro de investigación (es decir, Cockcroft-Gault), o creatinina sérica > 1,5 x ULN
• Cociente internacional normalizado (INR) > 1,5 u otra evidencia de alteración de la función de síntesis hepática.
• Recuento absoluto de neutrófilos < 1,0 x 109/L o plaquetas < 100 x 109/L, a menos que se deba a una alteración de la médula ósea relacionada con la enfermedad confirmada por una biopsia de médula ósea durante la selección o debido al tratamiento estándar dentro de los 2 meses anteriores a la firma del informe informado. consentir. Los pacientes con deterioro de la médula ósea serán excluidos si su recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es < 0,5 x 109/L y plaquetas < 50 x 109/L.
• Se restringe el trasplante alogénico de médula ósea previo, a menos que el trasplante se haya realizado más de 3 meses antes y no haya evidencia de enfermedad de injerto contra huésped aguda o crónica.
• Compromiso del sistema nervioso central con malignidad.
• Pacientes que tengan una diabetes mellitus mal controlada o cuyos valores de glucosa no puedan ser controlados con tratamiento médico.
• Neoplasias malignas actuales de otro tipo, a excepción del cáncer de cuello uterino in situ y el cáncer de piel de células basales, el carcinoma de células escamosas de la piel u otras neoplasias malignas sin evidencia de enfermedad durante 2 años o más tratados adecuadamente.
• Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o activo con el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB). Los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B, el antígeno de superficie de la hepatitis B o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener un resultado negativo en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) antes de la inscripción. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos.
• Trastorno hemorrágico documentado o conocido.
• Requerimiento de tratamiento anticoagulante que aumente el INR o el tiempo de tromboplastina parcial activada por encima del rango normal (se permiten heparina de bajo peso molecular y lavado de línea con heparina).
• Pacientes que requieren el uso de inhibidores potentes de CYP3A4, CYP1A2 o P-gp.

• Pacientes con una enfermedad o condición cardiovascular significativa, incluyendo:

  1. infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio,
  2. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association,
  3. arritmias no controladas o angina mal controlada,
  4. antecedentes de arritmia ventricular grave (fibrilación ventricular o taquicardia ventricular, ≥ 3 latidos seguidos) y/o factores de riesgo (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia o antecedentes familiares de síndrome de QT largo),
  5. prolongación inicial del intervalo QT/QTc (demostración repetida del intervalo QT corregido (QTc) ≥ 450 ms para hombres y 470 ms para mujeres), y
  6. fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45 % mediante adquisición sincronizada múltiple (MUGA) y/o ecocardiograma (ECHO).