Studie van een drievoudige combinatietherapie, DTRM-555, bij patiënten met R/R CLL of R/R non-Hodgkin-lymfomen

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.

• Patiënten met een diagnose van R/R CLL of andere B-celneoplasmata (d.w.z. ABC DLBCL, GCB DLBCL, Richter's transformatie en tFL) die geen beschikbare goedgekeurde therapieën hebben, of patiënten met een diagnose van non-Hodgkin-lymfoom, dat is teruggevallen en/of ongevoelig is voor standaardtherapie.

  a. Patiënten met R/R CLL moeten zijn blootgesteld aan therapie op basis van Bruton's tyrosinekinase (BTK) of B-cel CLL/lymfoom 2 (BCL2)-remmers in eerdere therapielijnen, maar mogen geen Cys481-resistentiemutatie hebben gekend voorafgaand aan de studie-inschrijving.

• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Levensverwachting langer dan 12 weken.
• Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 hebben.
• Mogelijkheid om capsules en/of tabletten door te slikken en vast te houden.
• Afwezigheid van ongecontroleerde bijkomende ziekten, waaronder ongecontroleerde infecties, hartaandoeningen of andere orgaandisfuncties.
• Als de patiënt instemt met een optionele tumorbiopsie, moet hij/zij een tumor hebben waarvan veilig een biopsie kan worden genomen en een baseline tumorbiopsieprocedure ondergaan, of bereid zijn om beschikbaar archiefmateriaal te verstrekken dat binnen 6 maanden na ondertekening van het Informed Consent Form (ICF) is verzameld. ), en één post-cyclus 1 behandelingsbiopsie.
• Patiënten moeten ten minste één doellaesie hebben volgens de Lugano-classificatie. Patiënten met R/R CLL zijn vrijgesteld van deze vereiste.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om 2 betrouwbare anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf 4 weken vóór de start van de behandeling, tijdens de therapie en gedurende ten minste 4 weken na de laatste toediening van het geneesmiddel.
• Mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van een latex of synthetisch condoom tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of een vrouw in de vruchtbare leeftijd, voor de duur van het onderzoek en gedurende ten minste 4 weken na de laatste medicijntoediening, zelfs als ze een succesvolle vasectomie.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere systemische antikankerbehandeling ontvangen binnen de volgende tijdsbestekken:

  1. Chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie of enige andere onderzoekstherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
  2. Gerichte therapieën binnen 5 biologische halfwaardetijden voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling.
• Patiënten met actieve infecties die therapie vereisen, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek totdat de infectie is verdwenen; patiënten die profylactische antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen gebruiken, komen echter in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
• Zwangere of zogende personen.

• Verminderde lever- of nierfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

  1. Aspartaattransaminase (AST) of alaninetransaminase (ALAT) > 2,5 x bovengrens van normaal (ULN); voor patiënten met leverbetrokkenheid, > 5 x ULN
  2. Totaal bilirubine > 1,5 x ULN (Patiënten met een voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert mogen deelnemen als het totale bilirubine kleiner is dan of gelijk is aan 3 x ULN en de ASAT/ALAT en alkalische fosfatase voldoen aan de in het protocol gespecificeerde niveaus om in aanmerking te komen)
  3. Alkalische fosfatase > 2,5 x ULN
  4. Glomerulaire filtratiesnelheid < 50 ml/min, zoals beoordeeld volgens de standaardmethode in het onderzoekscentrum (d.w.z. Cockcroft-Gault), of serumcreatinine > 1,5 x ULN
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) > 1,5 of ander bewijs van verminderde leversynthesefunctie.
• Absoluut aantal neutrofielen < 1,0 x 109/l of bloedplaatjes < 100 x 109/l, tenzij vanwege ziektegerelateerde beenmergfunctiestoornis zoals bevestigd door beenmergbiopsie tijdens screening of als gevolg van standaardbehandeling binnen 2 maanden voorafgaand aan ondertekening van geïnformeerde toestemming. Patiënten met een beenmergfunctiestoornis worden uitgesloten als hun absolute aantal neutrofielen (ANC) < 0,5 x 109/l is en het aantal bloedplaatjes < 50 x 109/l.
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie is beperkt, tenzij de transplantatie langer dan 3 maanden geleden plaatsvond en er geen aanwijzingen zijn voor acute of chronische graft-versus-hostziekte.
• Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel met maligniteit.
• Patiënten met slecht gecontroleerde diabetes mellitus of bij wie de glucosewaarden niet onder controle kunnen worden gebracht met medische behandeling.
• Huidige maligniteiten van een ander type, met uitzondering van adequaat behandelde in situ baarmoederhalskanker en basaalcelhuidkanker, plaveiselcelcarcinoom van de huid of andere maligniteiten zonder bewijs van ziekte gedurende 2 jaar of langer.
• Bekende geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actief met hepatitis C-virus (HCV) of hepatitis B-virus (HBV). Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis B-kernantilichaam, hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis C-antilichaam moeten vóór inschrijving een negatief resultaat van de polymerasekettingreactie (PCR) hebben. Degenen die PCR-positief zijn, worden uitgesloten.
• Gedocumenteerde of bekende bloedingsstoornis.
• Vereiste voor antistollingsbehandeling die INR of geactiveerde partiële tromboplastinetijd verhoogt tot boven het normale bereik (heparine met laag molecuulgewicht en heparinelijnspoeling toegestaan).
• Patiënten die het gebruik van sterke CYP3A4-, CYP1A2- of P-gp-remmers nodig hebben.

• Patiënten met een significante cardiovasculaire ziekte of aandoening, waaronder:

  1. myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van de studie,
  2. New York Heart Association Klasse III of IV hartfalen,
  3. ongecontroleerde ritmestoornissen of slecht gecontroleerde angina pectoris,
  4. voorgeschiedenis van ernstige ventriculaire aritmie (ventriculaire fibrillatie of ventriculaire tachycardie, ≥ 3 slagen achter elkaar) en/of risicofactoren (bijv. hartfalen, hypokaliëmie of familiegeschiedenis van het Long QT-syndroom),
  5. basislijnverlenging van het QT/QTc-interval (herhaalde demonstratie van gecorrigeerd QT-interval (QTc) ≥ 450 msec voor mannen en 470 msec voor vrouwen), en
  6. linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 45% door multiple gated acquisitie (MUGA) en/of echocardiogram (ECHO).