Исследование тройной комбинированной терапии, DTRM-555, у пациентов с рефрактерным ХЛЛ или рефрактерной неходжкинской лимфомой

Критерии включения:

• Пациенты должны предоставить письменное информированное согласие.

• Пациенты с диагнозом R/R CLL или другие В-клеточные новообразования (например, ABC DLBCL, GCB DLBCL, трансформация Рихтера и tFL), у которых нет доступных утвержденных методов лечения, или пациенты с диагнозом неходжкинской лимфомы, которая рецидивировала и/или не поддается стандартной терапии.

  а. Пациенты с R / R CLL должны были подвергаться терапии на основе тирозинкиназы Брутона (BTK) или терапии на основе ингибитора B-Cell CLL / лимфомы 2 (BCL2) в предыдущих линиях терапии, но не должны иметь известных мутаций резистентности Cys481 до включения в исследование.

• Возраст ≥ 18 лет.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Способность проглатывать и удерживать капсулы и/или таблетки.
• Отсутствие неконтролируемых интеркуррентных заболеваний, включая неконтролируемые инфекции, сердечные заболевания или дисфункции других органов.
• Если пациент дает согласие на факультативную биопсию опухоли, он/она должен иметь опухоль, которую можно безопасно подвергнуть биопсии, и пройти базовую процедуру биопсии опухоли, или быть готовым предоставить доступную архивную ткань, собранную в течение 6 месяцев после подписания Формы информированного согласия (ICF ) и одна лечебная биопсия после цикла 1.
• Пациенты должны иметь по крайней мере одно целевое поражение в соответствии с классификацией Лугано. Пациенты с Р/Р ХЛЛ освобождаются от этого требования.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче.
• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование 2 надежных методов контрацепции за 4 недели до начала лечения, во время терапии и в течение как минимум 4 недель после последнего приема препарата.
• Мужчины должны дать согласие на использование латексного или синтетического презерватива во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной детородного возраста на время исследования и в течение как минимум 4 недель после последнего введения препарата, даже если они прошли успешная вазэктомия.

Критерий исключения:

• Получал предшествующее системное противоопухолевое лечение в следующие сроки:

  1. Химиотерапия, иммунотерапия, лучевая терапия или любая другая исследуемая терапия в течение 21 дня до начала исследуемого лечения.
  2. Таргетная терапия в течение 5 биологических периодов полувыведения до начала исследуемого лечения.
• Пациенты с активными инфекциями, требующие терапии, не могут быть включены в исследование до разрешения инфекции; тем не менее, пациенты, получающие профилактическое лечение антибиотиками, противогрибковыми или противовирусными препаратами, имеют право на участие в исследовании.
• Беременные или кормящие особи.

• Нарушение функции печени или почек, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей:

  1. Аспартаттрансаминаза (АСТ) или аланинтрансаминаза (АЛТ) > 2,5 x верхний предел нормы (ВГН); для пациентов с поражением печени > 5 x ULN
  2. Общий билирубин > 1,5 х ВГН (пациенты с синдромом Жильбера в анамнезе могут участвовать, если общий билирубин меньше или равен 3 х ВГН, а АСТ/АЛТ и щелочная фосфатаза соответствуют уровням, указанным в протоколе для приемлемости)
  3. Щелочная фосфатаза > 2,5 х ВГН
  4. Скорость клубочковой фильтрации < 50 мл/мин по стандартной методике в исследовательском центре (т.
• Международное нормализованное отношение (МНО) > 1,5 или другие признаки нарушения синтезирующей функции печени.
• Абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 x 109/л или тромбоцитов < 100 x 109/л, за исключением связанных с заболеванием поражений костного мозга, подтвержденных биопсией костного мозга во время скрининга, или из-за стандартного лечения в течение 2 месяцев до подписания информированного согласие. Пациенты с поражением костного мозга будут исключены, если их абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) < 0,5 x 109/л и тромбоцитов < 50 x 109/л.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга ограничена, если только трансплантация не была произведена более 3 месяцев назад и нет признаков острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина».
• Поражение центральной нервной системы злокачественными новообразованиями.
• Пациенты с плохо контролируемым сахарным диабетом или у которых уровень глюкозы не может контролироваться с помощью медикаментозного лечения.
• Текущие злокачественные новообразования другого типа, за исключением адекватно леченных in situ рака шейки матки и базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака кожи или других злокачественных новообразований без признаков заболевания в течение 2 лет и более.
• Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активного вируса гепатита С (ВГС) или вируса гепатита В (ВГВ). Субъекты с положительным результатом теста на ядерное антитело к гепатиту В, поверхностный антиген гепатита В или антитело к гепатиту С должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) перед включением в исследование. Те, у кого положительный результат ПЦР, будут исключены.
• Документально подтвержденное или известное нарушение свертываемости крови.
• Потребность в антикоагулянтной терапии, которая увеличивает МНО или активированное частичное тромбопластиновое время выше нормального диапазона (разрешен низкомолекулярный гепарин и промывка линии гепарином).
• Пациенты, которым требуется применение сильных ингибиторов CYP3A4, CYP1A2 или P-gp.

• Пациенты со значительным сердечно-сосудистым заболеванием или состоянием, в том числе:

  1. инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после включения в исследование,
  2. сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации,
  3. неконтролируемые аритмии или плохо контролируемая стенокардия,
  4. тяжелая желудочковая аритмия в анамнезе (фибрилляция желудочков или желудочковая тахикардия, ≥ 3 ударов подряд) и/или факторы риска (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT),
  5. исходное удлинение интервала QT/QTc (повторная демонстрация скорректированного интервала QT (QTc) ≥ 450 мс для мужчин и 470 мс для женщин) и
  6. фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 45% по данным множественного стробирования (MUGA) и/или эхокардиограммы (ЭХО).