Studie einer Dreifach-Kombinationstherapie, DTRM-555, bei Patienten mit R/R CLL oder R/R Non-Hodgkin-Lymphomen

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.

• Patienten mit der Diagnose R/R CLL oder andere B-Zell-Neoplasmen (d. h. ABC DLBCL, GCB DLBCL, Richter-Transformation und tFL), für die keine zugelassenen Therapien verfügbar sind, oder Patienten mit der Diagnose Non-Hodgkin-Lymphom, das rezidiviert ist und/oder gegenüber einer Standardtherapie refraktär ist.

  a. Patienten mit R/R CLL müssen in früheren Therapielinien einer auf Bruton-Tyrosinkinase (BTK) oder B-Zell-CLL/Lymphom 2 (BCL2) basierenden Therapie ausgesetzt gewesen sein, dürfen aber vor der Aufnahme in die Studie keine bekannte Cys481-Resistenzmutation aufweisen.

• Alter ≥ 18 Jahre.
• Lebenserwartung über 12 Wochen.
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 haben.
• Fähigkeit, Kapseln und/oder Tabletten zu schlucken und zu behalten.
• Fehlen unkontrollierter interkurrenter Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Infektionen, Herzerkrankungen oder anderer Organfunktionsstörungen.
• Wenn der Patient einer optionalen Tumorbiopsie zustimmt, muss er/sie einen Tumor haben, der sicher biopsiert werden kann, und sich einer grundlegenden Tumorbiopsie unterziehen, oder bereit sein, verfügbares Archivgewebe zur Verfügung zu stellen, das innerhalb von 6 Monaten nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF ) und eine Biopsie nach Behandlungszyklus 1.
• Die Patienten müssen mindestens eine Zielläsion gemäß der Lugano-Klassifikation aufweisen. Patienten mit R/R CLL sind von dieser Anforderung ausgenommen.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen damit einverstanden sein, 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der Therapie und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Arzneimittelgabe 2 zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden.
• Männer müssen zustimmen, beim sexuellen Kontakt mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter für die Dauer der Studie und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Arzneimittelverabreichung ein Latex- oder synthetisches Kondom zu verwenden, auch wenn sie sich einem unterzogen haben erfolgreiche Vasektomie.

Ausschlusskriterien:

• Erhaltene vorherige systemische Krebsbehandlung innerhalb der folgenden Zeiträume:

  1. Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder eine andere Prüftherapie innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
  2. Gezielte Therapien innerhalb von 5 biologischen Halbwertszeiten vor Beginn der Studienbehandlung.
• Patienten mit aktiven Infektionen, die eine Therapie erfordern, sind bis zum Abklingen der Infektion nicht für die Teilnahme an der Studie geeignet; Patienten, die prophylaktisch Antibiotika, Antimykotika oder Virostatika erhalten, sind jedoch für die Teilnahme an der Studie geeignet.
• Schwangere oder stillende Personen.

• Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

  1. Aspartat-Transaminase (AST) oder Alanin-Transaminase (ALT) > 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); bei Patienten mit Leberbeteiligung > 5 x ULN
  2. Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN (Patienten mit Gilbert-Syndrom in der Anamnese können teilnehmen, wenn das Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 3 x ULN ist und AST/ALT und alkalische Phosphatase die im Protokoll festgelegten Werte für die Eignung erreichen)
  3. Alkalische Phosphatase > 2,5 x ULN
  4. Glomeruläre Filtrationsrate < 50 ml/min, wie anhand der Standardmethode im Untersuchungszentrum (d. h. Cockcroft-Gault) bestimmt, oder Serumkreatinin > 1,5 x ULN
• International Normalized Ratio (INR) > 1,5 oder andere Anzeichen einer beeinträchtigten hepatischen Synthesefunktion.
• Absolute Neutrophilenzahl < 1,0 x 109/l oder Thrombozyten < 100 x 109/l, es sei denn aufgrund einer krankheitsbedingten Knochenmarksschädigung, die durch eine Knochenmarkbiopsie während des Screenings bestätigt wurde, oder aufgrund einer Standardbehandlung innerhalb von 2 Monaten vor Unterzeichnung der Information Zustimmung. Patienten mit eingeschränktem Knochenmark werden ausgeschlossen, wenn ihre absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 0,5 x 109/l und ihre Thrombozytenzahl < 50 x 109/l beträgt.
• Eine frühere allogene Knochenmarktransplantation ist eingeschränkt, es sei denn, die Transplantation liegt mehr als 3 Monate zurück und es gibt keinen Hinweis auf eine akute oder chronische Graft-versus-Host-Reaktion.
• Beteiligung des zentralen Nervensystems an Malignität.
• Patienten mit schlecht kontrolliertem Diabetes mellitus oder deren Glukosewerte nicht durch medizinische Behandlung kontrolliert werden können.
• Aktuelle bösartige Erkrankungen eines anderen Typs, mit Ausnahme von angemessen behandeltem in situ Gebärmutterhalskrebs und Basalzell-Hautkrebs, Plattenepithelkarzinom der Haut oder anderen bösartigen Erkrankungen ohne Anzeichen einer Erkrankung für 2 Jahre oder länger.
• Bekannte Geschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV) oder aktiv mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV). Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen vor der Registrierung ein negatives Ergebnis der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen. Diejenigen, die PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.
• Dokumentierte oder bekannte Blutgerinnungsstörung.
• Erfordernis einer Antikoagulationsbehandlung, die die INR oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit über den normalen Bereich hinaus erhöht (Heparin mit niedrigem Molekulargewicht und Spülung der Heparinleitung erlaubt).
• Patienten, die die Verwendung von starken CYP3A4-, CYP1A2- oder P-gp-Inhibitoren benötigen.

• Patienten mit einer signifikanten kardiovaskulären Erkrankung oder Erkrankung, einschließlich:

  1. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt,
  2. Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association,
  3. unkontrollierte Rhythmusstörungen oder schlecht kontrollierte Angina,
  4. Vorgeschichte schwerer ventrikulärer Arrhythmie (Kammerflimmern oder ventrikuläre Tachykardie, ≥ 3 Schläge hintereinander) und/oder Risikofaktoren (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie oder Familienanamnese des Long-QT-Syndroms),
  5. Baseline-Verlängerung des QT/QTc-Intervalls (wiederholte Demonstration eines korrigierten QT-Intervalls (QTc) ≥ 450 ms für Männer und 470 ms für Frauen) und
  6. linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % durch Multiple Gated Acquisition (MUGA) und/oder Echokardiogramm (ECHO).