Badanie potrójnej terapii skojarzonej, DTRM-555, u pacjentów z R/R CLL lub R/R chłoniakami nieziarniczymi

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę.

• Pacjenci z rozpoznaniem R/R CLL lub innych nowotworów z komórek B (tj. ABC DLBCL, GCB DLBCL, transformacja Richtera i tFL), dla których nie ma dostępnych zatwierdzonych terapii lub pacjenci z rozpoznaniem chłoniaka nieziarniczego, który uległ nawrotowi i/lub jest oporny na standardowe leczenie.

  a. Pacjenci z R/R CLL musieli być narażeni na terapię opartą na kinazie tyrozynowej Brutona (BTK) lub B-Cell CLL/chłoniaka 2 (BCL2) we wcześniejszych liniach leczenia, ale nie mogli mieć znanej mutacji oporności Cys481 przed włączeniem do badania.

• Wiek ≥ 18 lat.
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni.
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania kapsułek i (lub) tabletek.
• Brak niekontrolowanych współistniejących chorób, w tym niekontrolowanych infekcji, chorób serca lub innych dysfunkcji narządów.
• Jeśli pacjent wyraża zgodę na opcjonalną biopsję guza, musi mieć guza, który może być bezpiecznie poddany biopsji i przejść podstawową biopsję guza lub być skłonny dostarczyć dostępną archiwalną tkankę pobraną w ciągu 6 miesięcy od podpisania formularza świadomej zgody (ICF) ) i jedną biopsję wykonaną po cyklu 1.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną zmianę docelową zgodnie z klasyfikacją Lugano. Pacjenci z R/R CLL są zwolnieni z tego wymogu.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji począwszy od 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po ostatnim przyjęciu leku.
• Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na używanie lateksowych lub syntetycznych prezerwatyw podczas kontaktów seksualnych z kobietami w ciąży lub kobietami w wieku rozrodczym, przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 4 tygodnie po ostatnim podaniu leku, nawet jeśli przeszli udana wazektomia.

Kryteria wyłączenia:

• Otrzymał wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe w następujących ramach czasowych:

  1. Chemioterapia, immunoterapia, radioterapia lub jakakolwiek inna eksperymentalna terapia w ciągu 21 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
  2. Ukierunkowane terapie w ciągu 5 biologicznych okresów półtrwania przed rozpoczęciem badanego leku.
• Pacjenci z aktywnymi infekcjami wymagającymi leczenia nie kwalifikują się do udziału w badaniu do czasu ustąpienia infekcji; jednak pacjenci przyjmujący profilaktycznie antybiotyki, leki przeciwgrzybicze lub przeciwwirusowe kwalifikują się do udziału w badaniu.
• Osoby w ciąży lub karmiące piersią.

• Upośledzona czynność wątroby lub nerek, na co wskazuje którykolwiek z poniższych wyników badań laboratoryjnych:

  1. Transaminaza asparaginianowa (AST) lub transaminaza alaninowa (ALT) > 2,5 x górna granica normy (GGN); u pacjentów z zajęciem wątroby > 5 x GGN
  2. Bilirubina całkowita > 1,5 x GGN (Pacjenci z zespołem Gilberta w wywiadzie mogą uczestniczyć, jeśli bilirubina całkowita jest mniejsza lub równa 3 x GGN, a AST/ALT i fosfataza alkaliczna spełniają określone w protokole poziomy kwalifikujące)
  3. Fosfataza alkaliczna > 2,5 x GGN
  4. Współczynnik przesączania kłębuszkowego < 50 ml/min, oceniany przy użyciu standardowej metodologii w ośrodku badawczym (tj. Cockcroft-Gault) lub stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 x ULN
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) > 1,5 lub inne dowody upośledzonej czynności syntezy wątrobowej.
• Bezwzględna liczba neutrofilów < 1,0 x 109/l lub liczba płytek krwi < 100 x 109/l, chyba że jest to związane z upośledzeniem czynności szpiku kostnego związanym z chorobą, co zostało potwierdzone biopsją szpiku kostnego podczas badania przesiewowego lub ze względu na standardowe leczenie w ciągu 2 miesięcy przed podpisaniem zgoda. Pacjenci z zaburzeniami czynności szpiku kostnego zostaną wykluczeni, jeśli ich bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi < 0,5 x 109/l, a liczba płytek krwi < 50 x 109/l.
• Wcześniejsze allogeniczne przeszczepienie szpiku kostnego jest ograniczone, chyba że przeszczep był większy niż 3 miesiące wcześniej i nie ma dowodów na ostrą lub przewlekłą chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi.
• Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego z nowotworem złośliwym.
• Pacjenci ze źle kontrolowaną cukrzycą lub u których nie można kontrolować stężenia glukozy za pomocą leczenia farmakologicznego.
• Aktualne nowotwory złośliwe innego typu, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ i raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub innych nowotworów złośliwych bez objawów choroby przez 2 lata lub dłużej.
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub aktywny wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirus zapalenia wątroby typu B (HBV). Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B, antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C muszą mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) przed włączeniem do badania. Ci, którzy uzyskają pozytywny wynik testu PCR, zostaną wykluczeni.
• Udokumentowana lub znana skaza krwotoczna.
• Konieczność leczenia przeciwzakrzepowego, które zwiększa INR lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji powyżej normalnego zakresu (dozwolone heparyna drobnocząsteczkowa i płukanie linii heparyny).
• Pacjenci wymagający zastosowania silnych inhibitorów CYP3A4, CYP1A2 lub P-gp.

• Pacjenci z poważną chorobą lub stanem układu sercowo-naczyniowego, w tym:

  1. zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badania,
  2. niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association,
  3. niekontrolowane zaburzenia rytmu lub źle kontrolowana dusznica bolesna,
  4. wywiad z poważnymi komorowymi zaburzeniami rytmu (migotanie komór lub częstoskurcz komorowy, ≥ 3 uderzenia z rzędu) i/lub czynniki ryzyka (np. niewydolność serca, hipokaliemia lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT),
  5. wyjściowe wydłużenie odstępu QT/QTc (wielokrotne wykazanie skorygowanego odstępu QT (QTc) ≥ 450 ms dla mężczyzn i 470 ms dla kobiet) oraz
  6. frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 45% na podstawie akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) i/lub echokardiogramu (ECHO).