Studie trojkombinační terapie, DTRM-555, u pacientů s R/R CLL nebo R/R non-Hodgkinovými lymfomy

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí poskytnout písemný informovaný souhlas.

• Pacienti s diagnózou R/R CLL nebo jiných novotvarů B-buněk (tj. ABC DLBCL, GCB DLBCL, Richterova transformace a tFL), kteří nemají dostupné schválené terapie, nebo pacienti s diagnózou non-Hodgkinova lymfomu, který relaboval a/nebo je odolný vůči standardní terapii.

  A. Pacienti s R/R CLL museli být vystaveni léčbě Brutonovou tyrozinkinázou (BTK) nebo inhibitorem B-buněčné CLL/lymfomu 2 (BCL2) v předchozích liniích terapie, ale před zařazením do studie nesměli mít známou mutaci Cys481 rezistence.

• Věk ≥ 18 let.
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů.
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Schopnost polykat a uchovávat kapsle a/nebo tablety.
• Absence nekontrolovaných interkurentních onemocnění, včetně nekontrolovaných infekcí, srdečních stavů nebo jiných orgánových dysfunkcí.
• Pokud pacient souhlasí s volitelnou biopsií nádoru, musí mít nádor, který lze bezpečně biopsii provést a podstoupit základní proceduru biopsie nádoru, nebo musí být ochoten poskytnout dostupnou archivní tkáň odebranou do 6 měsíců od podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF ) a jednu biopsii po léčbě 1. cyklu.
• Pacienti musí mít alespoň jednu cílovou lézi podle Luganovy klasifikace. Pacienti s R/R CLL jsou z tohoto požadavku osvobozeni.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči.
• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním 2 spolehlivých metod antikoncepce počínaje 4 týdny před zahájením léčby, během léčby a po dobu nejméně 4 týdnů po posledním podání léku.
• Muži musí souhlasit s používáním latexového nebo syntetického kondomu během pohlavního styku s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku, a to po dobu trvání studie a alespoň 4 týdny po posledním podání drogy, a to i v případě, že podstoupili úspěšná vasektomie.

Kritéria vyloučení:

• Podstoupili předchozí systémovou protinádorovou léčbu v následujících časových rámcích:

  1. Chemoterapie, imunoterapie, radioterapie nebo jakákoli jiná hodnocená terapie během 21 dnů před zahájením studijní léčby.
  2. Cílené terapie v rámci 5 biologických poločasů před zahájením studijní léčby.
• Pacienti s aktivní infekcí vyžadující terapii nejsou způsobilí pro vstup do studie, dokud infekce nevymizí; avšak pacienti užívající profylaktická antibiotika, antimykotika nebo antivirotika jsou způsobilí pro vstup do studie.
• Těhotné nebo kojící osoby.

• Zhoršená funkce jater nebo ledvin prokázaná některou z následujících laboratorních hodnot:

  1. Aspartáttransamináza (AST) nebo alanintransamináza (ALT) > 2,5 x horní hranice normálu (ULN); u pacientů s postižením jater > 5 x ULN
  2. Celkový bilirubin > 1,5 x ULN (účastnit se mohou pacienti s Gilbertovým syndromem v anamnéze, pokud je celkový bilirubin nižší nebo roven 3 x ULN a AST/ALT a alkalická fosfatáza splňují protokolem specifikované hladiny pro způsobilost)
  3. Alkalická fosfatáza > 2,5 x ULN
  4. Rychlost glomerulární filtrace < 50 ml/min, jak byla hodnocena pomocí standardní metodiky ve vyšetřovacím centru (tj. Cockcroft-Gault), nebo sérový kreatinin > 1,5 x ULN
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,5 nebo jiný důkaz poruchy funkce jaterní syntézy.
• Absolutní počet neutrofilů < 1,0 x 109/l nebo krevních destiček < 100 x 109/l, pokud není způsobeno poškozením kostní dřeně souvisejícím s onemocněním potvrzeným biopsií kostní dřeně během screeningu nebo standardní léčbou během 2 měsíců před podpisem informovaného souhlas. Pacienti s poškozením kostní dřeně budou vyloučeni, pokud je jejich absolutní počet neutrofilů (ANC) < 0,5 x 109/l a krevní destičky < 50 x 109/l.
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně je omezena, pokud transplantace nebyla před více než 3 měsíci a neexistuje žádný důkaz akutní nebo chronické reakce štěpu proti hostiteli.
• Postižení centrálního nervového systému s maligním onemocněním.
• Pacienti, kteří mají špatně kontrolovaný diabetes mellitus nebo jejichž hodnoty glukózy nelze kontrolovat lékařskou léčbou.
• Současné malignity jiného typu, s výjimkou adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku a karcinomu kůže bazálních buněk, spinocelulárního karcinomu kůže nebo jiných malignit bez známek onemocnění po dobu 2 let nebo déle.
• Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní s virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV). Subjekty, které jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B, povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátku proti hepatitidě C, musí mít před zařazením negativní výsledek polymerázové řetězové reakce (PCR). Ti, kteří budou PCR pozitivní, budou vyloučeni.
• Zdokumentovaná nebo známá porucha krvácení.
• Požadavek na antikoagulační léčbu, která zvyšuje INR nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas nad normální rozmezí (nízkomolekulární heparin a proplach linek heparinu povolen).
• Pacienti vyžadující použití silných inhibitorů CYP3A4, CYP1A2 nebo P-gp.

• Pacienti s významným kardiovaskulárním onemocněním nebo stavem, včetně:

  1. infarkt myokardu do 6 měsíců od vstupu do studie,
  2. Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association,
  3. nekontrolované dysrytmie nebo špatně kontrolovaná angina pectoris,
  4. anamnéza závažné ventrikulární arytmie (ventrikulární fibrilace nebo ventrikulární tachykardie, ≥ 3 tepy za sebou) a/nebo rizikové faktory (např. srdeční selhání, hypokalémie nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu),
  5. základní prodloužení intervalu QT/QTc (opakované prokázání korigovaného intervalu QT (QTc) ≥ 450 ms pro muže a 470 ms pro ženy) a
  6. ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 % pomocí vícenásobné hradlové akvizice (MUGA) a/nebo echokardiogramu (ECHO).