Tripla kombinációs terápia, DTRM-555 vizsgálata R/R CLL vagy R/R non-Hodgkin limfómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek írásos beleegyező nyilatkozatot kell adniuk.

• Azok a betegek, akiknél R/R CLL vagy más B-sejtes neoplazma (azaz ABC DLBCL, GCB DLBCL, Richter-transzformáció és tFL) diagnosztizáltak, akiknél nem áll rendelkezésre jóváhagyott terápia, vagy olyan betegek, akiknél non-Hodgkin limfómát diagnosztizáltak, és amely kiújult és/vagy refrakter a standard terápiára.

  a. Az R/R CLL-ben szenvedő betegeknek Bruton tirozin kináz (BTK) vagy B-sejtes CLL/Lymphoma 2 (BCL2) gátló alapú kezelésnek kell lenniük a korábbi terápia során, de a vizsgálatba való felvétel előtt nem ismertek Cys481 rezisztencia mutációt.

• Életkor ≥ 18 év.
• A várható élettartam több mint 12 hét.
• A betegeknek 0 vagy 1 értékű East Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusszal kell rendelkezniük.
• A kapszulák és/vagy tabletták lenyelésének és megtartásának képessége.
• Kontrollálatlan, egyidejűleg előforduló betegségek hiánya, beleértve a kontrollálatlan fertőzéseket, szívbetegségeket vagy más szervi diszfunkciókat.
• Ha a páciens beleegyezik az opcionális tumorbiopsziába, olyan daganattal kell rendelkeznie, amelyből biztonságosan biopszia vehető, és amelyből kiindulási tumorbiopsziás eljárást kell elvégezni, vagy késznek kell lennie arra, hogy rendelkezésre álló archív szövetet biztosítson a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásától számított 6 hónapon belül. ), és egy 1. ciklus utáni kezelési biopszia.
• A betegeknek legalább egy céllézióval kell rendelkezniük a Luganói Osztályozás szerint. Az R/R CLL-ben szenvedő betegek mentesülnek e követelmény alól.
• A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük.
• A fogamzóképes korú nőknek bele kell állapodniuk két megbízható fogamzásgátlási módszer használatába, 4 héttel a kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt, és legalább 4 hétig az utolsó gyógyszeradagolás után.
• A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy terhes nővel vagy fogamzóképes nővel folytatott szexuális érintkezés során latex vagy szintetikus óvszert használnak a vizsgálat időtartama alatt és az utolsó gyógyszeradagolás után legalább 4 hétig, még akkor is, ha átestek sikeres vasectomia.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi szisztémás rákellenes kezelésben részesült a következő időkereteken belül:

  1. Kemoterápia, immunterápia, sugárterápia vagy bármely más vizsgálati terápia a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 21 napon belül.
  2. Célzott terápiák 5 biológiai felezési időn belül a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
• A terápiát igénylő aktív fertőzésben szenvedő betegek a fertőzés megszűnéséig nem vehetnek részt a vizsgálatban; a profilaktikus antibiotikumokat, gombaellenes szereket vagy vírusellenes szereket szedő betegek azonban részt vehetnek a vizsgálatban.
• Terhes vagy szoptató egyének.

• Károsodott máj- vagy vesefunkció, amelyet a következő laboratóriumi értékek bármelyike ​​igazol:

  1. aszpartát transzamináz (AST) vagy alanin transzamináz (ALT) > 2,5-szerese a normál felső határának (ULN); májérintett betegeknél > 5 x ULN
  2. Összes bilirubin > 1,5 x ULN (Azok a betegek, akiknek anamnézisében Gilbert-szindrómás szerepel, részt vehetnek, ha az összbilirubin kevesebb, mint a normálérték felső határának 3-szorosa, és az AST/ALT és az alkalikus foszfatáz megfelel a protokollban meghatározott alkalmassági szinteknek)
  3. Alkáli foszfatáz > 2,5 x ULN
  4. Glomeruláris szűrési sebesség < 50 ml/perc, a vizsgálóközpontban alkalmazott standard módszerrel (azaz Cockcroft-Gault), vagy szérum kreatinin > 1,5 x ULN
• Nemzetközi normalizált arány (INR) > 1,5 vagy egyéb bizonyíték a máj szintézisének károsodására.
• Abszolút neutrofilszám < 1,0 x 109/l vagy thrombocytaszám < 100 x 109/l, kivéve, ha a betegséggel összefüggő csontvelő-károsodás miatt, amelyet csontvelő-biopszia igazolt a szűrés során, vagy a szokásos gondozási kezelés miatt a tájékoztatás aláírását megelőző 2 hónapon belül beleegyezés. A csontvelő-károsodásban szenvedő betegek kizárásra kerülnek, ha abszolút neutrofilszámuk (ANC) < 0,5 x 109/l és vérlemezkeszámuk < 50 x 109/l.
• A korábbi allogén csontvelő-transzplantáció korlátozott, kivéve, ha a transzplantáció több mint 3 hónappal korábban történt, és nincs bizonyíték akut vagy krónikus graft versus host betegségre.
• A központi idegrendszer érintettsége rosszindulatú daganatokkal.
• Azok a betegek, akiknek rosszul kontrollált diabetes mellitusuk van, vagy akiknek glükózszintje nem szabályozható orvosi kezeléssel.
• Más típusú jelenlegi rosszindulatú daganatok, kivéve a megfelelően kezelt in situ méhnyakrákot és a bazálissejtes bőrrákot, a bőr laphámsejtes karcinómáját vagy más rosszindulatú daganatokat, amelyeknél 2 évig vagy tovább nem utaltak betegségre.
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) anamnézisében, vagy aktív hepatitis C vírussal (HCV) vagy hepatitis B vírussal (HBV). A hepatitis B magantitestre, hepatitis B felületi antigénre vagy hepatitisz C antitestre pozitív alanyoknak negatív polimeráz láncreakciót (PCR) kell mutatniuk a felvétel előtt. A PCR pozitívak kizárásra kerülnek.
• Dokumentált vagy ismert vérzési rendellenesség.
• Az INR-t vagy az aktivált parciális tromboplasztin időt a normál tartomány fölé emelő véralvadásgátló kezelés követelménye (kis molekulatömegű heparin és heparin vonal öblítése megengedett).
• Olyan betegek, akiknél erős CYP3A4, CYP1A2 vagy P-gp inhibitorok alkalmazása szükséges.

• Jelentős szív- és érrendszeri betegségben vagy állapotban szenvedő betegek, beleértve:

  1. szívinfarktus a vizsgálatba való belépéstől számított 6 hónapon belül,
  2. New York Heart Association III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség,
  3. kontrollálatlan ritmuszavarok vagy rosszul kontrollált angina,
  4. súlyos kamrai aritmia (kamrafibrilláció vagy kamrai tachycardia, ≥ 3 ütem egymás után) és/vagy kockázati tényezők (pl. szívelégtelenség, hypokalaemia vagy családi anamnézisben előforduló hosszú QT-szindróma),
  5. a QT/QTc intervallum kiindulási megnyúlása (a korrigált QT-intervallum (QTc) ismételt kimutatása ≥ 450 msec férfiaknál és 470 msec nőknél), és
  6. bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 45% többszörös kapuzott felvétellel (MUGA) és/vagy echocardiogrammal (ECHO).