CTFEA Myelomstudie

Bakgrunn

Multippelt myelom (MM) er den vanligste primære benmaligniteten, forårsaket av spredning av plasmaceller som utskiller immunglobuliner. Aktiv MM (aMM) er karakterisert hos mange pasienter av flere lytiske beinlesjoner, som viser seg med smerter i de involverte beinene (f. bekken, ryggrad osv.). I en nylig publikasjon uttaler sentrale meningsledere for multippelt myelom "MM-indusert beinsykdom er et kjennetegn på MM; opptil 80 % av pasientene har osteolytiske beinlesjoner ved diagnose og har økt risiko for skjelettrelaterte hendelser ( SRE) assosiert med økt sykelighet og dødelighet» (Terpos et al, 2018). Omtrent 60 % av myelompasientene vil utvikle et brudd i sykdomsforløpet» (Terpos et al, 2018). Gjeldende CT-skanninger gir kvalitative mål på beininvolvering oppdaget først etter at irreversibel skade har oppstått og som ikke kan forutsi sykdomsutvikling for å optimere behandlingen og forbedre livskvaliteten og lang levetid.

Medisinske behandlingsmodaliteter, inkludert multi-agent kjemoterapi og benmargstransplantasjon, kan stoppe progresjon av MM og forhindre ytterligere benlesjoner. Myelomrespons på terapi overvåkes vanligvis ved måling av det monoklonale proteinet som skilles ut av de ondartede plasmacellene til blodet og urinen. Dette proteinet inkluderer et intakt immunglobulin - M-SPIKE - som måles ved serumproteinelektroforese (SPEP) og sirkulerende frie lette kjeder - kappa og lambda. Vanligvis er en av kjedene "involvert" i sykdommen; Nivået av M-SPIKE og forholdet mellom "involverte" og "ikke-involverte" kjeder brukes til å overvåke sykdomsprogresjon. Rollen til bildeteknologi i å overvåke utviklingen av sykdommen er mindre definert. Lavdose CT-skanninger av hele kroppen anbefales som andrelinjeavbildning (total kropps-MR er førstelinje) under den første diagnostiske opparbeidingen av MM i henhold til de nyeste retningslinjene fra National Institute for Healthcare Excellence (NICE, 2016). Retningslinjene oppfordrer til videre forskning av rollen til ulike bildebehandlingsmodaliteter i behandling av MM:

"Nyere bildeteknikker erstatter skjelettundersøkelser for å vurdere myelomrelatert bensykdom hos personer med nylig diagnostisert myelom. Den mest effektive teknikken er imidlertid ikke kjent. Utfall av interesse er lesjonsdeteksjon, sensitivitet og spesifisitet for myelomrelatert bensykdom, pasientakseptabilitet, inkrementell oppgradering, strålingseksponering, risiko for sekundær primær kreft, virkningen av tilleggsinformasjon for å forutsi progresjonsfri overlevelse, total overlevelse og skjelettrelaterte hendelser. " (NICE, 2016) Som tidligere nevnt, visualiserer nåværende bildebehandlingsmodaliteter beinlesjoner, men kvantifiserer ikke progresjonen deres, noen respons på terapi eller deres innvirkning på beinstyrken. Et nytt vitenskapelig verktøy som beskriver beinrespons ved matematiske ligninger og er basert på CT-skanninger av MM-pasienter, gjør det mulig å konstruere en 3D-modell av pasientens lårben og ryggvirvler inkludert de inhomogene materialegenskapene, og belaster beina praktisk talt med fysiologiske belastninger forbundet med pasientens vekt og bestemme deformasjonene og tøyningene ved en datasimulering. Denne teknologien, kalt CTFEA, tillater en kvantitativ evaluering av beinstyrke og risiko for fraktur, ble dobbeltblindet validert ex-vivo og klinisk validert i en retrospektiv klinisk studie på en kohort på 50 pasienter med metastaserende svulster i lårbenene (Sternheim et al. al, 2018).

Ved å kombinere den tekniske og vitenskapelige ekspertisen med den kliniske kunnskapen og databasen til MM-pasienter akkumulert i løpet av de siste ti årene, kan det ved å overvåke lår- og ryggvirvlenes styrke identifisere utviklingen av MM, og utløse behovet for profylaktiske operasjoner. Slik CTFEA har potensialet til å revolusjonere MM-behandling ved å gi legenes kvantitative vitenskapelige tiltak for å overvåke og endre behandlingsalternativer for å optimere forskrivning av medisiner og forbedre livskvaliteten og levetiden til MM-pasienter på den ene siden, og bestemme risikoen med høy nøyaktighet av forestående brudd på grunn av metastatiske svulster i lårbenene og ryggvirvlene.

Foreløpige resultater på en kohort på syv MM-pasienter (Cohen et al, 2017), har nylig blitt presentert i desember 2017 på ASH-konferansen i USA. Disse resultatene viste potensialet til å hjelpe lege med å bestemme sykdomsutvikling og behandling. Siden ryggvirvlene er utsatt for MM-involvering, planlegger vi å validere CTFEA-metodene for slike ryggvirvler med MM-involvering ved å sammenligne eksperimenter utført på kadaveriske menneskelige ryggvirvler med beregningssimuleringen. I tillegg foreslår vi å in vivo validere nøyaktigheten og forutsigbarheten til pasientspesifikk CTFEA av ryggvirvler og femur ved en klinisk studie på en kohort av MM-pasienter behandlet ved Sourasky medisinske senter.

Begrunnelse CTFEA kan gi effekt til CT-skanninger som brukes til oppfølging av sykdomsprogresjon. Denne analysen kan oppdage forskjeller på så lite som 10 % i beinstyrke. Den har evnen til å oppdage endringer selv i normalt utseende bein på CT og ikke bare i lytiske lesjoner. I tillegg karakteriserer CTFEA effekten av hver myelomlesjon på beinstrukturen og beregner risikoen for en patologisk fraktur.

Studiehypotese:

Vi antar at CTFEA-analyse av LDTBCT vil oppdage endringer over tid hos pasienter med en dynamisk sykdom, selv når disse endringene i CT er uoppdagelige for det menneskelige øyet.

Studiemål:

Hovedmål:

Å observere CTFEA-bestemt benstyrkeendringer over tid hos pasienter med Active MM.

Sekundære mål

1. For å måle CTFEA-endringer over en periode på 12 måneder i lumbale ryggvirvler og femur hos pasienter med AMM.
2. For å bestemme korrelasjon mellom CTFEA og kliniske indikatorer for respons på behandling (f.eks. lette kjeder, klinisk stadieinndeling av beinlesjoner).
3. For å sammenligne CTFEA-endringer over tid mellom pasienter som responderer på AMM-behandling og de som ikke responderer på behandlingen.

Metoder Studiedesign Dette er en prospektiv studie med én pasientgruppe. Alle pasienter vil gjennomgå tre lavdose-totalkropps-CT (LDTBCT)-skanninger som en del av diagnostikk for MM, som representerer vår nåværende vanlige praksis: ved 0, 6 og 12 måneder etter behandling (eller 3 CT-skanninger med minst 6 måneders mellomrom) .

Alle tre skanningene vil bli sendt for CTFEA, som ikke er en del av den vanlige praksisen. CTFEA-resultatene vil bli sammenlignet med kliniske vurderinger i henhold til pasientfiler og lyskjedeverdier på blodarbeid. Endringer i lesjonsstørrelse vil sammenlignes med endringer som lesjonen påfører i beinstruktur og endringer i risiko for brudd.

Benstyrke i både lårben og nedre lumbale vertebra vil bli analysert selv der det ikke er lytiske lesjoner for endringer i beinstyrke.

Resultatene vil bli korrelert med myelom kliniske variabler, inkludert baseline demografiske og sykdomskarakteristikk, terapidetaljer og respons på behandling over tid.

Pasientene vil fortsette oppfølgingen for registrering av skjelettrelaterte hendelser (fraturer eller nye lytiske lesjoner)

Målte parametere

1. Primære og sekundære sykdomsdiagnoser og deres ICD-9-koder.
2. Pasientens ambulatoriske status på tidspunktet for MM-diagnose: uavhengig vandrer; stokk ambulator; rullator ambulator; rullestolbundet.
3. Tid siden pasienten var uavhengig vandrer, ECOG-ytelsesstatus (Oken et al, 1982) (vedlegg A).
4. Behandling for osteoporose og varighet.
5. Dato for diagnose av aktiv MM (og foregående plasmacelledyskrasi hvis relevant)
6. Myelombehandlingsdetaljer (dose og datoer) og respons på terapi i henhold til IMWG-kriterier (IMWG, 2010) (vedlegg B)
7. Datoer for CT-skanninger (brukt for CTFEA).
8. Siste dato for pasientoppfølging.

10) Legesenter hvor pasienten fikk sin onkologiske behandling før hematologihenvisningen.

11) Laboratorieresultater, spesifikt: Myelomparaproteinmål inkludert SPEP, kvantitative immunglobuliner og frie lettkjedeverdier; nyrefunksjon; CBC; LDH; B2MG; FISH cytogenetikk; BM PC% ved diagnose 12) aktivt myelom klinisk presentasjon: CRAB-kriterier (hyperkalsemi / nyre / anemi / beinlesjoner); og eller SLIM-CRAB kriterier (FLC ratio>100; fokale lesjoner på MR eller PETCT; BM PC>60%); 13) klinisk status ved tidspunktet for CT-skanning (nydiagnostisert MM (NDMM); residiverende refraktær MM [RRMM]) 14) VAS (Visual Analogue Scale) for smerte og Harris Hip Score