CTFEA Myeloom-onderzoek

Achtergrond

Multipel myeloom (MM) is de meest voorkomende primaire botmaligniteit, veroorzaakt door proliferatie van plasmacellen die immunoglobulinen afscheiden. Actieve MM (aMM) wordt bij veel patiënten gekenmerkt door meerdere lytische botlaesies, die zich uiten in pijn in de betrokken botten (bijv. bekken, wervelkolom, enz.). In een recente publicatie stellen sleutelopinieleiders van multipel myeloom dat "MM-geïnduceerde botziekte een kenmerk is van MM; tot 80% van de patiënten presenteert zich met osteolytische botlaesies bij diagnose en heeft een verhoogd risico op skeletgerelateerde gebeurtenissen ( SRE's) geassocieerd met verhoogde morbiditeit en mortaliteit" (Terpos et al, 2018). Ongeveer 60% van de patiënten met myeloom ontwikkelt tijdens het ziekteverloop een fractuur" (Terpos et al, 2018). De huidige CT-scans bieden kwalitatieve metingen van botbetrokkenheid die alleen wordt gedetecteerd nadat onomkeerbare schade is opgetreden en die de evolutie van de ziekte niet kan voorspellen om de behandeling te optimaliseren en de levenskwaliteit en levensduur te verbeteren.

Medische behandelingsmodaliteiten, waaronder chemotherapie met meerdere middelen en beenmergtransplantatie, kunnen de progressie van MM stoppen en verdere botlaesies voorkomen. De respons van myeloom op therapie wordt gewoonlijk gevolgd door meting van het monoklonale eiwit dat door de kwaadaardige plasmacellen in het bloed en de urine wordt uitgescheiden. Dit eiwit omvat een intact immunoglobuline - M-SPIKE - dat wordt gemeten door middel van serumeiwitelektroforese (SPEP) en circulerende vrije lichte ketens - kappa en lambda. Gewoonlijk is een van de ketens "betrokken" bij de ziekte; Het niveau van M-SPIKE en de verhouding van de "betrokken" tot "niet-betrokken" ketens wordt gebruikt om de ziekteprogressie te volgen. De rol van beeldvormingstechnologieën bij het volgen van de progressie van de ziekte is minder duidelijk. Volgens de meest actuele richtlijnen van het National Institute for Healthcare Excellence (NICE, 2016) worden CT-scans met een lage dosis van het hele lichaam aanbevolen als tweedelijnsbeeldvorming (MRI van het hele lichaam is eerstelijns) tijdens de initiële diagnostische opwerking van MM. De richtlijnen moedigen verder onderzoek aan naar de rol van verschillende beeldvormingsmodaliteiten bij de behandeling van MM:

"Nieuwere beeldvormingstechnieken vervangen skeletonderzoeken voor het beoordelen van myeloomgerelateerde botziekte bij mensen met nieuw gediagnosticeerd myeloom. De meest effectieve techniek is echter niet bekend. Uitkomsten van belang zijn laesiedetectie, gevoeligheid en specificiteit voor myeloomgerelateerde botziekte, acceptatie door de patiënt, incrementele upstaging, blootstelling aan straling, risico op tweede primaire kanker, de impact van aanvullende informatie op het voorspellen van progressievrije overleving, algehele overleving en skeletgerelateerde gebeurtenissen. " (NICE, 2016) Zoals eerder vermeld, visualiseren de huidige beeldvormingsmodaliteiten botlaesies, maar kwantificeren ze hun progressie, eventuele respons op therapie of hun impact op de botsterkte niet. Een nieuw wetenschappelijk hulpmiddel dat de respons van het bot beschrijft door middel van wiskundige vergelijkingen en dat gebaseerd is op CT-scans van MM-patiënten. gewicht en bepaal de vervormingen en spanningen door een computersimulatie. Deze technologie, CTFEA genaamd, maakt een kwantitatieve evaluatie van de botsterkte en het risico op fracturen mogelijk, werd dubbelblind ex-vivo gevalideerd en klinisch gevalideerd in een retrospectieve klinische studie bij een cohort van 50 patiënten met uitgezaaide tumoren in hun dijbeen (Sternheim et al. al, 2018).

Door de technische en wetenschappelijke expertise te combineren met de klinische kennis en database van MM-patiënten die de afgelopen tien jaar zijn verzameld, kan door het volgen van de kracht van de dijbenen en wervels de evolutie van MM worden geïdentificeerd en de noodzaak van profylactische operaties worden veroorzaakt. Een dergelijke CTFEA heeft het potentieel om een ​​revolutie teweeg te brengen in de behandeling van MM door de MD's kwantitatieve wetenschappelijke maatregelen te bieden om behandelingsopties te controleren en te wijzigen, om enerzijds het voorschrijven van medicijnen te optimaliseren en de levenskwaliteit en levensduur van MM-patiënten te verbeteren, en om met een hoge mate van nauwkeurigheid het risico te bepalen. van dreigende breuk als gevolg van uitgezaaide tumoren naar de dijbenen en wervels.

Voorlopige resultaten van een cohort van zeven MM-patiënten (Cohen et al, 2017) zijn onlangs in december 2017 gepresenteerd op de ASH-conferentie in de VS. Deze resultaten toonden het potentieel aan om artsen te helpen bij het bepalen van de evolutie van de ziekte en de behandeling. Aangezien de wervels gevoelig zijn voor MM-betrokkenheid, zijn we van plan om de CTFEA-methoden voor dergelijke wervels met MM-betrokkenheid te valideren door experimenten uitgevoerd op dode menselijke wervels te vergelijken met de computationele simulatie. Daarnaast stellen we voor om in-vivo de nauwkeurigheid en voorspelbaarheid van patiëntspecifieke CTFEA van wervels en dijbenen te valideren door middel van een klinische proef op een cohort van MM-patiënten die in het Sourasky medisch centrum worden behandeld.

Achtergrond CTFEA kan werkzaamheid toevoegen aan CT-scans die worden gebruikt voor de follow-up van ziekteprogressie. Deze analyse kan verschillen van slechts 10% in botsterkte detecteren. Het heeft de mogelijkheid om veranderingen te detecteren, zelfs in normaal uitziend bot op CT en niet alleen in lytische laesies. Bovendien karakteriseert CTFEA het effect van elke myeloomlaesie op de botstructuur en berekent het het risico op een pathologische fractuur.

Studie hypothese:

Onze hypothese is dat CTFEA-analyse van LDTBCT veranderingen in de tijd zal detecteren bij patiënten met een dynamische ziekte, zelfs wanneer deze veranderingen in CT niet waarneembaar zijn voor het menselijk oog.

Studiedoelen:

Hoofddoel:

Door CTFEA bepaalde veranderingen in botsterkte in de loop van de tijd observeren bij patiënten met actieve MM.

Secundaire doelstellingen

1. Om CTFEA-veranderingen over een periode van 12 maanden te meten in de lendenwervels en dijbenen van patiënten met AMM.
2. Om de correlatie tussen CTFEA en klinische indicatoren van respons op behandeling te bepalen (bijv. lichte ketens, klinische stadiëring van botlaesies).
3. Om CTFEA-veranderingen in de loop van de tijd te vergelijken tussen patiënten die reageren op AMM-behandeling en patiënten die niet op behandeling reageren.

Methoden Onderzoeksopzet Dit is een prospectief onderzoek met één patiëntengroep. Alle patiënten ondergaan drie Low-Dose Total Body CT-scans (LDTBCT) als onderdeel van diagnostisch onderzoek voor MM, wat onze huidige gangbare praktijk vertegenwoordigt: op 0, 6 en 12 maanden na behandeling (of 3 CT-scans met een tussenpoos van minimaal 6 maanden) .

Alle drie de scans worden verzonden voor CTFEA, wat niet gebruikelijk is. De CTFEA-resultaten zullen worden vergeleken met klinische beoordelingen op basis van patiëntendossiers en lichte ketenwaarden op bloedonderzoek. Veranderingen in de grootte van de laesie zullen worden vergeleken met veranderingen die de laesie veroorzaakt in de botstructuur en veranderingen in het risico op fracturen.

De botsterkte in zowel de dijbenen als de onderste lendenwervels zal worden geanalyseerd, zelfs als er geen lytische laesies zijn voor veranderingen in de botsterkte.

Resultaten zullen worden gecorreleerd met klinische variabelen voor myeloom, waaronder demografische basislijn en ziektekenmerken, therapiedetails en respons op behandeling in de loop van de tijd.

Patiënten zullen doorgaan met de follow-up, voor het vastleggen van skeletgerelateerde gebeurtenissen (fracturen of nieuwe lytische laesies)

Gemeten parameters

1. Primaire en secundaire ziektediagnoses en hun ICD-9-codes.
2. Ambulante status van patiënt op het moment van MM-diagnose: onafhankelijke rollator; wandelwagen; rollator; rolstoelgebonden.
3. Tijd sinds de patiënt zelfstandig liep, ECOG-prestatiestatus (Oken et al, 1982) (bijlage A).
4. Behandeling voor osteoporose en duur.
5. Datum van diagnose van actieve MM (en voorafgaande plasmaceldyscrasie indien relevant)
6. Details over myeloombehandeling (dosis en data) en respons op therapie volgens IMWG-criteria (IMWG, 2010) (bijlage B)
7. CT-scans (gebruikt voor CTFEA) data.
8. Laatste patiënt follow-up datum.

10) Medisch centrum waar de patiënt zijn oncologische behandeling onderging vóór de hematologische verwijzing.

11) Laboratoriumresultaten, in het bijzonder: paraproteïnemetingen van myeloom, waaronder SPEP, kwantitatieve immunoglobulinen en waarden voor de vrije lichte keten; nierfunctie; CBC; LDH; B2MG; FISH cytogenetica; BM PC% bij diagnose 12) actieve myeloom klinische presentatie: CRAB-criteria (hypercalciëmie / nier / anemie / botlaesies); en of SLIM-CRAB-criteria (FLC-ratio>100; focale laesies op MRI of PETCT; BM PC>60%); 13) klinische status op het moment van CT-scan (nieuw gediagnosticeerde MM (NDMM); recidiverende refractaire MM [RRMM]) 14) VAS (Visual Analogue Scale) voor pijn en Harris Hip Score